【正文】 樣間的潔凈級別應(yīng)等同于產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域，并有足夠的空間進行取樣操作。但對于中間產(chǎn)品或成品取樣，可在生產(chǎn)線上 進行取樣（可以在生產(chǎn)結(jié)束時進行 ，也可以在生產(chǎn)過程中的前、中、后期取樣），其取樣操作可以記錄在批記錄上。 F 取樣原則和取樣量 以下所有物料都必須根據(jù)相應(yīng)的取樣方案進行取樣檢驗：原料、輔料、包裝材料、半成品和中間產(chǎn)品、成品 取樣 件數(shù) 和取樣數(shù)量 應(yīng)根據(jù)取樣計劃進行，取樣計劃應(yīng)該從物料的關(guān)鍵性、物料的變異性（吸潮 、降解等）、供應(yīng)商的質(zhì)量歷史以及檢驗量 /留樣量等方面進行考慮。 A 原輔料 （ 1）取樣件數(shù)： 一般原輔材料：取樣件數(shù)可按照 YY/《藥品檢驗操作規(guī)程 第 1部分 藥品檢驗操作通則》 。 （ 2） 鑒別檢查 對于制劑企業(yè)來說，更傾向?qū)砹系拿總€包裝容器進行百分之百的鑒別檢查。近紅外分光光度計作為一種在醫(yī)藥行業(yè)越來越廣泛使用的方法，不僅可以替代傳統(tǒng)的化學(xué)鑒別方法，也可以替代實驗室的紫外、紅外、氣相檢查。 ? 特殊要求的原輔料按具體情況另行規(guī)定： 不宜開封物料的取樣方法：有些物料，密封條件要求嚴格，比如直接 使用的無菌產(chǎn)品內(nèi)包材，氣體保護的低溫儲存的原料等，可以采用供應(yīng)商在線取樣并單獨包裝以隨貨發(fā)送客戶的方法或要求供應(yīng)商隨同提供與物料同一批號的樣品小包裝，以供檢驗。 D 成品取樣 成品的取樣應(yīng)在合適的生產(chǎn)階段進行， 成品的取樣應(yīng)考慮生產(chǎn)過程中的偏差和風(fēng)險。一般來說，取樣方案應(yīng)清晰定義以下內(nèi)容： ? 取樣的方法； ? 取樣的工具 ? 樣品量（一般為 23倍的全檢量）以及需要的樣品數(shù)量； ? 是否有特殊取樣要求，如分包樣品 ? 樣品容器； ? 取樣完成后被取樣包裝上的標簽； ? 避免交叉污染應(yīng)該采取的措施，特別是對無菌產(chǎn)品 ； ? 對人體毒害的防護措施。樣品混合需要在進行實驗前根據(jù)批準的實驗方法進行。對于袋裝物料，需要將取樣口用專用封口貼封好，貼上有取樣人員簽字及日期的取樣標簽。取樣記錄上應(yīng)該包括取樣計劃中的所有內(nèi)容，如樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量及樣品來源（即樣品取自哪個包裝）、取樣工具以及取樣人等信息應(yīng)該清楚記錄在取樣記錄中，必要時還應(yīng)該在取樣記錄上注明 取樣的溫度、濕度以及樣品暴露時間等信息。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。 ： 原輔料： 至少包括名稱、批號、取樣日期、貯存條件、儲存時限 。一般每年或每半年觀察一次。 7 物料和產(chǎn)品檢驗 1 概述 藥品檢驗是指依據(jù)藥品質(zhì)量標準規(guī)定的各項指標，運用一定的檢驗方法和技術(shù)，對藥品質(zhì)量進行綜合評價，又稱藥品質(zhì)量檢驗。嚴格按照批準的方法對藥品（包括 原 料 藥和制劑 ） 進行 全項檢驗，是保證藥品質(zhì)量的重要措施和有效手段，對防止不合格物料或中間產(chǎn)品進入下一環(huán)節(jié)，杜絕不合格產(chǎn)品出廠銷售，以及保證藥品質(zhì)量起到重要作用。 檢驗的基本流程： 2 物料及產(chǎn)品的 檢驗要求 根據(jù)相應(yīng)的取樣規(guī)程，對物料中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品進行取樣，并將檢驗樣品放在規(guī)定的條件下貯 存，同時登記檢驗臺賬，并根據(jù)企業(yè)規(guī)定的原則給檢驗樣品分配檢驗號以便追溯。容量分析用的玻璃容器應(yīng)經(jīng)過校準且合格。 原輔料、包裝材料 中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須符合相應(yīng)經(jīng)注冊批準的要求和質(zhì)量標準；檢驗方法必須是批準的現(xiàn)行文本。進口原輔料應(yīng)當符合國家相關(guān)的進口管理規(guī)定。 B 對于原輔料，還有以下特殊要求： 制定相應(yīng)的操作規(guī)程，確認本企業(yè)采取核對或檢驗等適當措施以便確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。 ： 實驗結(jié)束后，檢驗人員需將剩余檢驗樣品放回原處并在規(guī)定條件下貯存。 ： 當全部檢驗項目完成后，根據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告書。 如檢驗記錄的母版文件為電子版方式，且記錄中的記錄部分采用了公式，則每個公式必須經(jīng)過驗證。 檢驗報告書通常包括產(chǎn)品相關(guān)信息（品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期等）、檢驗依據(jù)、檢驗項目、檢驗標準、檢驗結(jié)果和結(jié)論，檢驗人、復(fù)核人、批準人簽名和日期。 委托檢驗 時 應(yīng) 保持受托方相對穩(wěn)定，委托檢驗（包括變更受托方）應(yīng)按相關(guān)規(guī)定在藥監(jiān) 部門備案 。 3 委托方的職責(zé) 應(yīng)負責(zé)對受托方進行評估，包括資質(zhì)、實驗室條件、儀器設(shè)備的計量校驗、人員技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行詳細考察，確認其具有完成委托工作的能力，確認采用檢驗的方式能遵照執(zhí)行本規(guī)范的原則和要求。 委托方應(yīng)確保按照所要求的貯存條件和運輸樣品。 B 現(xiàn)場考核 對初步確定的委托方，有質(zhì)量部門進行現(xiàn)場考核，其中包括實驗室的組織機構(gòu)、資質(zhì)證書、實驗條件 、儀器管理現(xiàn)場，校驗 /使用歷史，人員資質(zhì)和培訓(xùn)，試劑管理和標準品溶液的管理等，根據(jù)審計結(jié)果 出具現(xiàn)場審計報告，并由質(zhì)量管理部門負責(zé)人批準。 委托合同應(yīng)由質(zhì)量負責(zé)人、企業(yè)相關(guān)負責(zé)人批準。 樣品的準備和運輸 ：樣品按要求進行準備，運輸時應(yīng)保證運輸條件符合規(guī)定 樣品貯存 ： 受托方應(yīng)按照要求貯存接受到的樣品。 ： 所有實驗室的樣品應(yīng)按照合同要求處理。因此，必須制定質(zhì)量標準 企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量標準管理的操作規(guī)程。 如適用，質(zhì)量標準中可增加產(chǎn)品的化學(xué)名稱、中英文對照、化學(xué)分子式、分子量以及安全 防護等內(nèi)容。 （ 1） 物料的質(zhì)量標準不低于注冊或申報標準，可以增加注冊或申報標準以外的附加檢驗項目。 （ 4） 進口原輔料應(yīng)符合國家有關(guān)進口管理規(guī)定。 外購和外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于 成品的質(zhì)量評價，則應(yīng)制定與成品質(zhì)量標準相對應(yīng)的中間產(chǎn)品的質(zhì)量標準。 A 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的檢驗方法 與成品的檢驗方法可以 相同， 但中間控制的限定通常比放行標準（內(nèi)控標準）嚴格。 C 貯存 條件和貯存時間 如中間產(chǎn)品和 待 包裝產(chǎn)品會在生產(chǎn)過程中需要放置一段時間，可通過穩(wěn)定性研究確認中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的貯存條件和貯存時間 。 所用的質(zhì)量標準必須是經(jīng)批準的現(xiàn)行版本。 10 試劑及試液的管理： 1 定義與范圍： 試劑又稱化學(xué)試劑或試藥。 試藥或試劑、實驗用水、實驗耗材是實驗室對物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量控制的重要組成部分，化學(xué)試劑用于質(zhì)量控制的各 個分析階段，根據(jù)使用領(lǐng)域不同，可以選用不同級別的試劑 。定級的依據(jù)是試劑的純度（含量）、雜質(zhì)含量、提純的難度，以及各項物理性質(zhì)。 分析純（ AR，紅標簽）：主成分含量很高、純度較高，干擾雜質(zhì)很低。 使用原則 選用時可參考下列原則： 標定滴定液用基準試劑； 制備滴定液可采用分析純或化學(xué)純，但不經(jīng)過標定直接按稱重計算濃度者，則采用基準試劑； 制備雜質(zhì)限定檢查的標準溶液， 采用優(yōu)級純或分析純試劑； 制備試液 與 緩沖液等可采用分析純或化學(xué)純試劑。 3 采購接收和標識： 試劑應(yīng)從經(jīng)過資質(zhì)認可的廠家和供應(yīng)商采購，必要時對供應(yīng)商進行評估。 實驗室配制的試液，應(yīng)有配制記錄 ， 記錄使用的試劑名稱、批號、用量等信息，配制的容器上應(yīng)貼有標簽，標明試劑名稱 （含濃度） 、貯存條件、 配制批號、 以及試劑配制人、配制日期、有效期等， 試劑首次開啟者，應(yīng)將試劑的開啟日期標注在試劑標簽上 并 簽名。對于量器、如容量瓶、移液管、量筒等，應(yīng)按方法要求采購相應(yīng)級別， （ 如 進行一般定量分析采用 B級）或更高級別（如滴定液標定采用 A級）的量器。 劇毒和易制毒試劑的儲存和使用需符合公安機關(guān)的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)有獨立的儲存區(qū)域（必要時使用保險柜），專人管理。 實驗用水最好使用新制備或新開瓶的，開瓶后效期建議不超過 14 天。 6 試劑的報廢 應(yīng)制定相應(yīng)的試劑報廢處理流程，根據(jù)不同的試驗、試劑特性和相應(yīng)的法規(guī)要求制定相應(yīng)的報廢流程。 試劑的配制程序需詳細描述，試 劑配制記錄應(yīng)包括配制日期、以及試劑的品名、批號等信息。 3 要求 企業(yè)應(yīng)建立標準品、對照品的管理規(guī)程，明確對其的管理和使用。 標準品負責(zé)人在接收時應(yīng)該檢查標準品的名稱、批號、數(shù)量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。實驗記錄中應(yīng)該記錄對照品溶液的編號或批號。 標準操作規(guī)程中還需要規(guī)定標準品的使用注意事項，例如是否需要在稱量使用前干燥、是否需要重新測定標準品、對照品的干燥失重或者其他應(yīng)規(guī)定的流程，最后還應(yīng)規(guī)定用于計算的數(shù)值。 標準品和對照品或?qū)φ掌啡芤撼^效期后應(yīng)作廢處理不得使用。 對照品、標準品的管理文件應(yīng)包括標準品的接收、標識、對照品和對照品溶液的儲存和使用，對照品溶液的穩(wěn)定性效期考察草案 、報告，以及過期標準品和對照品的處置等。初標者和復(fù)標者在相同的條件下各自標定三次，三份平行實驗結(jié)果的行動偏差，除另有規(guī)定外，不得大于 %，初標平均值復(fù)標平均值的相對偏差也不得大于 %，標定結(jié)果按初標和復(fù)標的平 均值計算，取 4位有效數(shù)字。 在滴定液貯存瓶外貼上標簽，需要注明標定日期、標定人及標定濃度，并記錄每次復(fù)標結(jié)果。 當?shù)味ㄒ撼霈F(xiàn)渾濁或其他異?，F(xiàn)象時，應(yīng)棄去，不得使用。 2 分析儀器的確認： 現(xiàn)代制藥工業(yè)的實驗室有很多種類的儀器設(shè)備，包括從簡單的熔點儀到程度化高的高效液相色譜儀等，復(fù)雜程度不同的 儀器所需要的 query級別和范圍也不一樣，企業(yè)可以根據(jù)儀器的復(fù)雜程度（儀器配置、控制軟件。 B 類 ： 此類儀器具有測量功能，并且儀器控制的物理參數(shù)（如溫度、壓力或流速等）需要校準，用戶需求一般與供應(yīng)商的功能標準和操作限度相同，如：熔點儀、分析天平、 PH 計、折射儀、滴定儀干燥箱等。此類儀器或設(shè)備通常需要進行安裝確認、運行確認和專門的性能確認，并制定相關(guān)的操作、校驗及維護的標準操作規(guī)程。 在確認方案中，應(yīng)對儀器的使用目的，主要功能，關(guān)鍵構(gòu)造進 行描述，詳細定義需要確認的項目、測試程序和接受標準，通常確認方案包括以下內(nèi)容： ? 確認目的 ? 確認過程的職責(zé) ? 儀器介紹，包括儀器的生產(chǎn)商、型號、序列號、操作系統(tǒng)、關(guān)鍵構(gòu)造和主要功能的描述； ? 設(shè)計確認的程序和接受標準 ? 安裝確認的程序和接受標準 ? 運行確認的程序和接受標準 ? 性能確認的程序和接受標準 ? 儀器的校驗要求 ? 確認過程中的培訓(xùn)，包括儀器操作、校驗和維護的培訓(xùn)； ? 相關(guān) SOP的制定，包括儀器操作、校準和維護標準操作規(guī)程； ? 確認過程中的偏差處理； ? 確認報告的編寫。 A 儀器選型 儀器的選型要根據(jù)用戶標準（ URS）的要求確認儀器的設(shè)計規(guī)格，包括儀器的性能，配置、操作參數(shù)的范圍是否滿足使用的要求 ，以及對儀器供應(yīng)商提供確認，維護，培訓(xùn)資質(zhì)能力的確認。并且檢查儀器及其配件是否與訂單一致，使用手冊、出廠證明是否齊全。 ? 檢查并記錄 安裝環(huán)境及相關(guān)動力系統(tǒng)是否滿足規(guī)定的要求，包括環(huán)境的溫濕度，電力系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等。對需計算機軟件控制的 儀器，安裝前要確認計算機配置滿足控制軟件要求。運行確認方案應(yīng)包括測試項目、詳細地測試過程，使用的標準儀器或標準品等，以及接受標準等，每個測試過程應(yīng)被清晰記錄，并由專人復(fù)核。 ? 報警測試： ? 如操作系統(tǒng)有登錄權(quán)限的設(shè)定功能，應(yīng)進行測試，并在 SOP中規(guī)定。在安裝和運行確認完成后，通 過性能確認證明儀器在正常操作環(huán)境中的適用性，主要包括： 性能測試： 根據(jù)用戶的使用要求，設(shè)計一個或多個測試確認儀器滿足預(yù)期的使用要求 ，如培養(yǎng)箱的性能確認：進行空載和最大負載實驗。報告主要包括以下內(nèi)容： ? 對確認結(jié)果的總結(jié)概述； ? DQ、 IQ、 OQ、 PQ的結(jié)果和記錄； ? 確認的支持性文件，如標準儀器或標準品的證書，供應(yīng)商工程師的證書等文件應(yīng)附于確認報告； ? 對確認過程中偏差的總結(jié)； ? 確認結(jié)論，清楚的闡述儀器是否滿足使用要求； ? 儀器的操作、校驗和維護的 SOP的制定作為確認活動的一部分，應(yīng)在確認報告中予以描述并確保在儀器使用前得到批準。使用、維護的培訓(xùn)情況，應(yīng)有相應(yīng)的培訓(xùn)記錄； ? 儀器的再確認的要求：可根據(jù)法規(guī)和使用要求，供應(yīng)商的推薦或歷史數(shù)據(jù)規(guī)定再確認的周期。 有些系統(tǒng)適用性試驗的測試項目來源于要求確認。 ? 經(jīng)歷 重大 維修，或關(guān)鍵部件變更； ? 儀器的安裝地點需要變化； ? 軟件或硬件升級； ? 由偏差、數(shù)據(jù)超出標準或數(shù)據(jù)趨勢分析引起。定期再確認通常重復(fù)初始確認過程中 PQ 的全部測試或部分測試。 A 用戶需求標準（ URS） :在儀器購買前，通常由儀器的使用者起草，并由相關(guān)技術(shù)部門和質(zhì)量部門審核批準，其內(nèi)容主要包括儀器的功能性要求 、系統(tǒng)配置要求，以及供應(yīng)商的服務(wù)要求等， URS不但是選擇儀器的標準，也將作為儀器確認的基礎(chǔ)。為確認方案、確認報告、用戶需求、風(fēng)險分析制定相應(yīng)模板，規(guī)范確認人員編寫。 對于實驗室分析儀器，一些性能測試，如 HPLC定性定量的重現(xiàn)性，基線噪音、基線漂移的測定，UVVis 波長、透射比準確度和重現(xiàn)性的測試，水分滴定儀的重現(xiàn)性測試等液可以包含在儀器校準和維護的范圍內(nèi)。當儀器發(fā)生故障時，應(yīng)及時通知儀器的負責(zé)人。它包括：國家強制檢定、參比儀器的校準以及由外部權(quán)威機構(gòu)人員執(zhí)行的其他校準等。 A 校準周期、校準項目和可接受標準的制定 對于國家強制校準的設(shè)備、儀器儀表，應(yīng)由國家執(zhí)行部門根據(jù)計量檢定規(guī)程進行校準。 每一個校準項目，必須有對應(yīng)的接受標準。 當有下列情況時，應(yīng)及時通知質(zhì)量部門按偏差處理程序進行偏差調(diào)查，并對使用該儀器所產(chǎn)生的實驗數(shù)據(jù)進行相應(yīng)的評估： 定期校準結(jié)果超 出接受標準； 超出校準期的儀器被使用時。 當儀器經(jīng)歷重大維修后，應(yīng)根據(jù)對儀器功能的影響程度進行評估，以確定需要進行校準或再驗證的