【正文】 不良反應(yīng)】 用藥初期，常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉等。 此外，該藥還可減少 Ca2+內(nèi)流，具有負(fù)性肌力作用。 奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的 0相上升最大速率，因而減慢傳導(dǎo)速度。老年患者、心力衰竭或肝、腎功能明顯受損的患者，本品消除半衰期延長(zhǎng)，故臨床用量應(yīng)酌情減少。有效血藥濃度為 3～5μg/ml ，超過(guò) 5μg/ml 易引起毒性反應(yīng)。IV類(lèi)：鈣拮抗藥，代表藥有維拉帕米、地爾硫?等。II類(lèi)： β 腎上腺素受體阻斷藥，代表藥有普萘洛爾等。? IA類(lèi) :代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。 ERP趨向均一致，有利于終止折返激動(dòng)。115（三）改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動(dòng)。112正常沖動(dòng)傳導(dǎo) 單向阻滯和折返 早后除極、遲后除極及折返激動(dòng)的形成機(jī)制 113抗心律失常藥的基本電生理作用(一 )降低自律性 可通過(guò)增加最大舒張電位，或減慢 4相自動(dòng)除極速率或上移閾電位等降低自律性。表現(xiàn)為緩慢型心律失常。最常見(jiàn)的是 QT間期延長(zhǎng)產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常 。這種異常自律性向周?chē)M織擴(kuò)布就會(huì)產(chǎn)生心律失常。 108（一）沖動(dòng)形成異常(1)正常自律機(jī)制改變：正常自律機(jī)制改變是指參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流動(dòng)力學(xué)和電流大小的改變而引起的自律性變化。216。因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)?？旆磻?yīng)自律細(xì)胞 0相除極化是由鈉內(nèi)流決定。心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個(gè)細(xì)胞膜擴(kuò)布，而且可通過(guò)細(xì)胞間通道傳導(dǎo)到另一個(gè)心肌細(xì)胞，從而引起整個(gè)心臟的興奮和收縮。動(dòng)作電位 4相自動(dòng)除極速率（斜率）決定自律性。 Na+及 Ca2+內(nèi)流。 2相 Ca2+內(nèi)流，同時(shí)少量 Na+ 內(nèi)流、 K+外流，膜電位維持在 0mV左右，又稱(chēng)平臺(tái)期。 快速型：心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng) 。94六、急性心肌梗死的藥物治療治療原則：最大限度地減輕患者痛苦，縮小心肌梗死范圍和防治并發(fā)癥。216。（二）各種類(lèi)型心絞痛的治療92216。（二）各種類(lèi)型心絞痛的治療913. 不穩(wěn)定型心絞痛的治療 在靜息時(shí)反復(fù)發(fā)作心肌缺血的不穩(wěn)定型心絞痛病人中，常因動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的斷離和血小板凝聚而發(fā)生病變冠脈復(fù)發(fā)性血栓栓塞。89（一）心絞痛的治療原則? 消除引起冠狀動(dòng)脈硬化的誘發(fā)因素，如吸煙、高脂血癥、高血壓。 心肌梗死應(yīng)用時(shí)能縮小梗死范圍 ,但抑制心肌收縮力，應(yīng)慎用。 穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，對(duì)伴高血壓及心律失常者更適用。216。 降低心肌耗氧量：阻斷心肌 β 1受體 → 心肌收縮力 ↓→ 心率 ↓→ 心肌耗氧量 ↓ ；216。83四、 223。 硝苯地平可抵消普萘洛爾收縮血管的作用。受體阻斷藥合用可以治療心絞痛，特別是硝苯地平與普萘洛爾合用更為安全，對(duì)心絞痛伴高血壓及心率加快者最為適宜。（與SH結(jié)合生成亞硝基硫醇后生成 NO）。216。 79【 不良反應(yīng) 】216。216。771. 防治各型心絞痛216。 4. 抗血栓形成 NO還能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于 AS引起的心絞痛的治療。通過(guò)降低左心室舒張末期壓力。 擴(kuò)張靜脈 → 回心血量 ↓→ 心室容積縮小 → 心室容積 ↓ → 心室壁張力 ↓ ；216。舌下含服易經(jīng)口腔黏膜迅速吸收，維持 20～ 30min。這三類(lèi)藥物均可降低心肌耗氧量，其中硝酸酯類(lèi)及鈣拮抗藥還能解除冠脈痙攣而增加心肌的供氧。 70216。? 射血時(shí)間：是每搏射血時(shí)間與心率的乘積，射血時(shí)室壁張力最高，射血時(shí)間越久，耗氧越多。心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛。 易于特殊人群的使用216。 簡(jiǎn)單的藥代動(dòng)力學(xué)216。降壓藥物應(yīng)用：降壓藥可選用利尿劑、鈣通道阻滯劑、ACEI或 ARB等 ,合并前列腺肥大患者， α 受體阻滯劑，防止體位性低血壓216。????高危心血管病 ?心肌梗死 ?Aldo拮抗劑 ARB?阻滯劑 SNPs/基因C A G C G C A A C T5’ 3’染色體CYP2C9 基因第 430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T低酶活性細(xì)胞細(xì)胞核染色體基因堿基DNA分子n 9個(gè)外顯子n 全長(zhǎng) 55kbn 編碼 490個(gè)氨基酸10 占人類(lèi)遺傳變異的 90%SNP為第三代遺傳標(biāo)志 ,人體許多表型差異、對(duì)藥物或疾病的易感性等都可能與 SNP有關(guān) 61 非 遺傳 因素使個(gè)體化治 療 復(fù) 雜 化： 62 各類(lèi)降壓藥的強(qiáng)適應(yīng)證?blockersCalciumantagonistsACE122:290300 . 56兩者選一 目標(biāo)血壓未達(dá)標(biāo)增至高劑量 換其他低劑量藥物聯(lián)合用藥 增至高劑量1級(jí)血壓升高低 /中度心血管風(fēng)險(xiǎn)低劑量單一藥物 兩種藥物低劑量聯(lián)合治療增至高劑量聯(lián)合加入第三種低劑量藥物2023 ESHESC ： 單藥治療 vs 聯(lián)合治療2級(jí)及以上血壓升高高 /極高心血管風(fēng)險(xiǎn)57Diuretics?blockers 2級(jí)高血壓以上或高于目標(biāo)值 20mmHg以上需聯(lián)合用藥216。提倡聯(lián)合用藥216。老年高血 壓 患者目 標(biāo) 血 壓為 150/90mmHg以下，主要是根據(jù)已有的 臨 床 試驗(yàn) 目 標(biāo)值 ,同 時(shí) 考 慮 到老年高血 壓患者收 縮壓 的控制 難 度相 對(duì)較 大及自身特點(diǎn)。目 標(biāo) 血 壓 本 應(yīng) 盡可能達(dá)到理想水平， 現(xiàn) 在所以放 寬140/90mmHg， 僅 是目前的最低要求。由于排 Na+是利尿藥降壓的重要原因，因此對(duì)于患者一般 中度限鈉 ，每天 5～ 8g。216。（二）袢利尿藥47216。不良反應(yīng)藥物劑量與用法46216。216。216。45216。 用于高血壓治療，通常小劑量氫氯噻嗪（ ） 即可獲得滿意降壓作用。 口服生物利用度為 60％～ 90％， tmax1～ 3h。初期（ 2～ 3w），排鈉利尿，血容量 ↓ ，心輸出量 ↓ ， Bp↓降壓機(jī)制216。 ? 不良反應(yīng)可出現(xiàn)頭痛、口干、周?chē)运[和體重增加，并且首次給藥時(shí)可出現(xiàn)明顯的首劑現(xiàn)象，即直立性低血壓。? 用于輕、中度高血壓，不良反應(yīng)較少。? 適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。39α 、 β 受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛拉貝洛爾（ labetalol）? 對(duì) α 1和 β 1受體均有競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用，阻斷 β 受體的作用較阻斷 α 1受體強(qiáng) 5至 10倍。對(duì) β 1受體有選擇性阻斷，對(duì) β 2受體作用較弱，哮喘病人仍需慎用。216。根據(jù)其對(duì) β 受體選擇性不同分為以下三類(lèi)37216。216。對(duì) β β 2受體無(wú)選擇性，無(wú)內(nèi)在擬交感活性。216。一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。優(yōu)點(diǎn)不引起體位性低血壓。對(duì)年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好。216。216。32216。30 非洛地平： 是一種對(duì)血管有高度選擇性、長(zhǎng)效而少負(fù)性肌力作用且具輕微利尿排鈉作用的鈣拮抗劑，常用劑量為每日1次 5～ 10mg。 用于高血壓病或腎性高血壓，對(duì)重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效。216。 鈣通道阻滯藥選擇性阻滯細(xì)胞膜上鈣通道，干擾鈣內(nèi)流；也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道，使鈣貯存減少，使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低，興奮性減弱，導(dǎo)致心肌收縮力降低、血管擴(kuò)張。 可產(chǎn)生 ACEI抑制 AⅡ 所致的副作用，其作用和 AⅡ 作用的降低呈非相關(guān)依賴(lài)性，本品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低。ATⅡ 受體拮抗藥具備 ACEI的阻滯 AI轉(zhuǎn)換成 AⅡ 及抑制 ACE所介導(dǎo)的降解緩激肽和 P物質(zhì)的作用。療效與卡托普利相似，但降壓作用強(qiáng)而持久。腎動(dòng)脈狹窄者禁用 。216。? 低血壓（ 2%）：見(jiàn)于開(kāi)始劑量過(guò)大時(shí)，應(yīng)小量開(kāi)始使用。副作用小，不增快心率，不引起直立性低血壓。降壓譜較廣，除降低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對(duì)其他類(lèi)型的高血壓都有效。降壓作用強(qiáng)且迅速。 延緩有蛋白尿患者的腎臟病進(jìn)程，改善預(yù)后 18 卡托普利（ captopril）? 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，使血管緊張素 Ⅰ 生成血管緊張素 Ⅱ 減少 ? 可能使前列腺素 E或 E2的代謝產(chǎn)物 PGEM增加，主要是通過(guò)以上機(jī)制舒張小動(dòng)脈而產(chǎn)生降壓作用 ? ACEI也抑制局部 RAAS，使局部生成的 ATⅡ 減少；減少緩激肽的降解藥理作用與機(jī)制19藥動(dòng)學(xué)與影響因素 口服易吸收，空腹服用生物利用度為 70%，飯后服用生物利用度減少至 30%～ 40%。 對(duì)糖、脂代謝無(wú)不良作用，能改善胰島素抵抗。 利尿藥216。 腎素對(duì)血壓的調(diào)節(jié)15抗高血壓藥作用部位及機(jī)制中樞性降壓藥β 受體阻斷藥 減少交感神經(jīng)放電活動(dòng)（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β 受體阻斷藥 減慢心率和減弱收縮力 （減少心排出量）α 受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴(kuò)張藥RAS抑制藥鉀通道開(kāi)放藥舒張血管平滑?。ń档屯庵茏枇Γ├蛩嶳AS抑制藥β 受體阻斷藥 降低血容量 （減少心排出量）16216。高血壓持續(xù)進(jìn)展，心臟后負(fù)荷增加，引起 心肌肥厚與 心力衰竭 ，同時(shí)引起小動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜肥厚，管腔變窄，使血壓進(jìn)一步升高，累及腦、心、腎等主要器官，最終可導(dǎo)致 冠心病 ， 心功不全 ， 腎功能不全 和 腦卒中 。原發(fā)性高血壓 ，約占 90%，病因未明 ,主要是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。216。三高 —— 高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率216?；疾÷拭黠@上升 216。 種族差異：美國(guó)黑人＞白人216。臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué) 第第 5版版主 編 李 俊第十八章 心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥 3目 錄 第 1節(jié) 抗高血壓藥的臨床應(yīng)用 第 2節(jié) 心絞痛的臨床用藥 第 3節(jié) 心律失常的臨床用藥 第 4節(jié) 心力衰竭的臨床用藥 第 5節(jié) 動(dòng)脈粥樣硬化的臨床用藥4 目前在世界范圍內(nèi)大約有 10余億人 患高血壓?。晃覈?guó)有將近 高血壓患者，已成為了高血壓病大國(guó)。 國(guó)家地區(qū)差異：工業(yè)化國(guó)家＞發(fā)展中國(guó)家216。 英國(guó) 35～ 64歲的患病率為 42%6216。知曉率、治療率、控制率分別低于 50%、 40%、 10%我國(guó)人群高血壓流行情況2023中國(guó)高血壓防治指南7216。定義：高血壓病是 “ 一種由多種病因相互作用所致的、復(fù)雜的、進(jìn)行性的 心血管 (CV)綜合征 ” 。單純靶器官損傷 —— 心血管整體風(fēng)險(xiǎn) —— 病生理進(jìn)程J Clin ,11:611概述9高血壓水平定義和分類(lèi)類(lèi) 別 收縮壓 (mmHg) 舒張壓 (mmHg)＜ 120120～ 139≥9090～ 99100～ 109≥110＜ 90注：收縮壓和舒張壓不同級(jí)別時(shí)，以較高級(jí)別作為標(biāo)準(zhǔn)正常血壓正常高值高血壓 　 1級(jí)高血壓（輕度）　 2級(jí)高血壓（中度）　 3級(jí)高血壓（重度）單純收縮期高血壓2023中國(guó)高血壓防治指南10216。高血壓分類(lèi)11216。血壓的體液調(diào)節(jié) （ 1）腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) （ 2）精氨酸加壓素 （ 3）內(nèi)皮衍生性舒張因子 （ 4）內(nèi)皮素 （ 5）緩激酞和血管舒張素 （ 6）心鈉素216。 交感神經(jīng)阻斷藥216。216。 有效延緩胰島素依賴(lài)型糖尿病患者216。臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)20216。216。216。降壓優(yōu)點(diǎn)21 應(yīng)用小劑量時(shí)（ ），不良反應(yīng)發(fā)生率很低，劑量過(guò)大時(shí)，并不會(huì)帶來(lái)更大的降壓效果，但副反應(yīng)卻會(huì)隨之增加。高血鉀：可見(jiàn)于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥， β 受體阻斷藥及補(bǔ)鉀的病人。其他：有血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損，久用可因血鋅降低而引起皮疹、味覺(jué)及嗅覺(jué)缺損、脫發(fā)等，補(bǔ)充鋅可望克服。 適用于各期高血壓病、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。ATⅡ 受體拮抗藥通過(guò)阻斷 ATⅡ 與位于細(xì)胞膜上的 ATⅡ 受體結(jié)合，松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管、增加腎鹽和水的排泄量、減少血漿容量。216。臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)27216?？垢哐獕核幊＿x用前者。硝苯地平（ nifedipine）29臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)216。 硝苯地平控釋片口服后約 6小時(shí)達(dá)平臺(tái) ,波動(dòng)小 ,作用可持續(xù) 24小時(shí)。? 其血管擴(kuò)張作用是逐漸產(chǎn)生的，故不易出現(xiàn)急性低血壓。其主要差別是對(duì)心臟 β 1受體的選擇性，內(nèi)在擬交感活性、生物利用度和體內(nèi)消除速率等?？垢哐獕鹤饔茫?降壓作用強(qiáng)于噻嗪類(lèi)利尿藥。216。216。臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)35216?？捎卯惐I上腺素或阿托品拮抗。β β 2受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、普萘洛爾（propranolol，心得安）216。（ 40％～ 70％在肝臟破壞）， t1/2為 6h。有誘發(fā)支氣管哮喘等副作用。阻斷β 受體作用強(qiáng)度為普奈洛爾的 ～ 1倍