【正文】 臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué) 第第 5版版主 編 李 俊第十八章 心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥 3目 錄 第 1節(jié) 抗高血壓藥的臨床應(yīng)用 第 2節(jié) 心絞痛的臨床用藥 第 3節(jié) 心律失常的臨床用藥 第 4節(jié) 心力衰竭的臨床用藥 第 5節(jié) 動脈粥樣硬化的臨床用藥4 目前在世界范圍內(nèi)大約有 10余億人 患高血壓?。晃覈袑⒔? 高血壓患者，已成為了高血壓病大國。216。 流行病學(xué)第 1節(jié) 抗高血壓藥的臨床應(yīng)用5流行病學(xué) 發(fā)病率及患病率總體情況：216。 國家地區(qū)差異：工業(yè)化國家＞發(fā)展中國家216。 種族差異：美國黑人＞白人216。 年齡差異：老年人最為常見216。 如美國高血壓總患病率為 %216。 英國 35～ 64歲的患病率為 42%6216?；疾÷拭黠@上升 216。特點：從南方到北方，患病率遞增；不同民族之間高血壓患病率存在差異 216。危險因素：最主要為高鈉低鉀膳食 ,超重和肥胖成為又一重要危險因素216。知曉率、治療率、控制率分別低于 50%、 40%、 10%我國人群高血壓流行情況2023中國高血壓防治指南7216。三高 —— 高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率216。三低 —— 低知曉率、低治療率、低控制率 216。三不 —— 不愿意服藥、不難受不服藥、不按醫(yī)囑服藥高血壓病流行現(xiàn)狀8216。定義：高血壓病是 “ 一種由多種病因相互作用所致的、復(fù)雜的、進行性的 心血管 (CV)綜合征 ” 。216。分類：按有無高血壓性心血管病標(biāo)記物、靶器官損傷證據(jù)，分為正常、 1期、 2期及 3期216。分期 → 分級 → 分期216。單純靶器官損傷 —— 心血管整體風(fēng)險 —— 病生理進程J Clin ,11:611概述9高血壓水平定義和分類類 別 收縮壓 (mmHg) 舒張壓 (mmHg)＜ 120120～ 139≥140140～ 159160～ 179≥180≥140＜ 8080～ 89≥9090～ 99100～ 109≥110＜ 90注：收縮壓和舒張壓不同級別時，以較高級別作為標(biāo)準(zhǔn)正常血壓正常高值高血壓 　 1級高血壓（輕度）　 2級高血壓（中度）　 3級高血壓（重度）單純收縮期高血壓2023中國高血壓防治指南10216。原發(fā)性高血壓 ，約占 90%，病因未明 ,主要是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。216。繼發(fā)性高血壓 ，約占 5%～ 10%，其血壓的升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變，嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠，或因藥物所致等。高血壓分類11216。高血壓持續(xù)進展，心臟后負(fù)荷增加，引起 心肌肥厚與 心力衰竭 ，同時引起小動脈內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜肥厚，管腔變窄，使血壓進一步升高，累及腦、心、腎等主要器官，最終可導(dǎo)致 冠心病 ， 心功不全 ， 腎功能不全 和 腦卒中 。 高血壓的危害12平均動脈血壓（ BP） =心排血量（ CO） 總外周阻力（ PR）總外周阻力： 阻力小動脈結(jié)構(gòu)改變 血管壁順應(yīng)性（大動脈）降低 血管舒縮狀態(tài) 心排血量： 血容量、心率、心肌收縮力血壓的形成13216。血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié) （ 1）壓力感受性反射 （ 2）化學(xué)感受性反射：主動脈體和頸動脈體存在化學(xué)感 受器，對血中氧、二氧化碳、氫離子等濃度敏感 （ 3）中樞缺血反應(yīng)14216。血壓的體液調(diào)節(jié) （ 1）腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) （ 2）精氨酸加壓素 （ 3）內(nèi)皮衍生性舒張因子 （ 4）內(nèi)皮素 （ 5）緩激酞和血管舒張素 （ 6）心鈉素216。 腎素對血壓的調(diào)節(jié)15抗高血壓藥作用部位及機制中樞性降壓藥β 受體阻斷藥 減少交感神經(jīng)放電活動（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β 受體阻斷藥 減慢心率和減弱收縮力 （減少心排出量）α 受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑?。ń档屯庵茏枇Γ├蛩嶳AS抑制藥β 受體阻斷藥 降低血容量 （減少心排出量）16216。 腎素 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥216。 鈣通道阻滯藥216。 交感神經(jīng)阻斷藥216。 利尿藥216。 血管舒張藥 各類藥物均有其不同的藥理作用特點抗高血壓藥物的分類17 常用抗高血壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI）216。 ACEI降低血壓而不引起心率增加，還能逆轉(zhuǎn)血管和心臟的重塑，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能。216。 對糖、脂代謝無不良作用，能改善胰島素抵抗。216。 預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化216。 有效延緩胰島素依賴型糖尿病患者216。 延緩有蛋白尿患者的腎臟病進程，改善預(yù)后 18 卡托普利（ captopril）? 競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，使血管緊張素 Ⅰ 生成血管緊張素 Ⅱ 減少 ? 可能使前列腺素 E或 E2的代謝產(chǎn)物 PGEM增加，主要是通過以上機制舒張小動脈而產(chǎn)生降壓作用 ? ACEI也抑制局部 RAAS，使局部生成的 ATⅡ 減少；減少緩激肽的降解藥理作用與機制19藥動學(xué)與影響因素 口服易吸收，空腹服用生物利用度為 70%，飯后服用生物利用度減少至 30%～ 40%。半衰期 2小時。 對決大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。臨床應(yīng)用與評價20216。降壓作用強且迅速。216?？煽诜?,短期或長期應(yīng)用均有較強的降壓作用。216。降壓譜較廣，除降低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對其他類型的高血壓都有效。216。能逆轉(zhuǎn)心室的肥厚。216。副作用小，不增快心率，不引起直立性低血壓。216。能改善心功能及腎血流量，不導(dǎo)致水鈉潴留 。降壓優(yōu)點21 應(yīng)用小劑量時（ ），不良反應(yīng)發(fā)生率很低，劑量過大時，并不會帶來更大的降壓效果，但副反應(yīng)卻會隨之增加。? 低血壓（ 2%）：見于開始劑量過大時，應(yīng)小量開始使用。? 咳嗽（ 5%～ 20%）：為刺激性干咳，常在用藥后 1周至 6個月內(nèi)出現(xiàn)。不良反應(yīng)和防治22216。高血鉀：可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥， β 受體阻斷藥及補鉀的病人。216。對胎兒的影響：對胎兒器官形成的早期（妊娠第一至第三個月）無致畸作用，但持續(xù)應(yīng)用可造成胎兒死亡。216。其他：有血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損，久用可因血鋅降低而引起皮疹、味覺及嗅覺缺損、脫發(fā)等，補充鋅可望克服。腎動脈狹窄者禁用 。23藥理作用與機制依那普利（ enalapril）依那普利第二代 不含巰基 的 強效 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，是轉(zhuǎn)換酶抑制劑的前體藥，活性代謝產(chǎn)物依那普利拉發(fā)揮抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用，比卡托普利強 10倍，降壓作用慢而持久。24藥動學(xué)與影響因素 口服吸收迅速，生物利用度約 60％，不受進食影響。 適用于各期高血壓病、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。療效與卡托普利相似，但降壓作用強而持久。 臨床應(yīng)用與評價25 氯沙坦（ losartan）本品為血管緊張素 Ⅱ （ ATⅡ ）受體 AT1亞型拮抗藥。 ATⅡ 受體 AT1亞型主要位于血管和心肌組織。ATⅡ 受體拮抗藥通過阻斷 ATⅡ 與位于細(xì)胞膜上的 ATⅡ 受體結(jié)合，松弛血管平滑肌、擴張血管、增加腎鹽和水的排泄量、減少血漿容量。ATⅡ 受體拮抗藥具備 ACEI的阻滯 AI轉(zhuǎn)換成 AⅡ 及抑制 ACE所介導(dǎo)的降解緩激肽和 P物質(zhì)的作用。血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷藥藥理作用與機制26216。 進食不影響其生物利用度。216。 可產(chǎn)生 ACEI抑制 AⅡ 所致的副作用，其作用和 AⅡ 作用的降低呈非相關(guān)依賴性，本品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低。216。 長期用藥的安全性有待進一步觀察。臨床應(yīng)用與評價27216。 鈣通道阻滯藥選擇性阻滯細(xì)胞膜上鈣通道，干擾鈣內(nèi)流；也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道，使鈣貯存減少，使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低，興奮性減弱，導(dǎo)致心肌收縮力降低、血管擴張。216。 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類兩大類?？垢哐獕核幊＿x用前者。216。 獨特優(yōu)點：降壓的同時不影響血糖、血脂等代謝，且對老年患者有較好降壓療效，是老年患者降壓首選藥物。 鈣離子拮抗劑28 藥理作用與機制作用于血管平滑肌細(xì)胞的 L通道，使周圍血管擴張，血壓下降 。硝苯地平（ nifedipine）29臨床應(yīng)用與評價216。 用于高血壓病或腎性高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效。還可用于治療冠心病，尤以冠狀動脈痙攣引起的心絞痛最佳。216。 硝苯地平控釋片口服后約 6小時達(dá)平臺 ,波動小 ,作用可持續(xù) 24小時。30 非洛地平： 是一種對血管有高度選擇性、長效而少負(fù)性肌力作用且具輕微利尿排鈉作用的鈣拮抗劑，常用劑量為每日1次 5～ 10mg。31 氨氯地平? 新一代二氫吡啶類藥，是一種緩釋劑，半衰期為 35～ 50小時，物利用度 63％，有吸收慢、持續(xù)作用時間長的特點。? 對血管組織更具有選擇性，幾乎無負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，且不影響心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)。? 其血管擴張作用是逐漸產(chǎn)生的，故不易出現(xiàn)急性低血壓。32216。β 受體阻斷藥的種類多，降壓機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)相似。216。其主要差別是對心臟 β 1受體的選擇性，內(nèi)在擬交感活性、生物利用度和體內(nèi)消除速率等。216。理想的 β 受體阻斷藥具有以下特點：長效、心臟選擇性、常用劑量即可發(fā)揮療效、具有益的藥代動力學(xué)特征、有血管擴張作用、不影響脂質(zhì)代謝。β 受體阻斷劑33216?？垢哐獕鹤饔茫?降壓作用強于噻嗪類利尿藥。216。降壓作用機制： 中樞性作用 阻斷突觸前膜 β 受體 抑制腎素釋放 降低心輸出量藥理作用及機制34216?？蓡为毷褂米鳛榻笛獕旱氖走x藥。216。對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好。216。對心肌梗死、高血壓伴心絞痛患者療效尤佳。216。優(yōu)點不引起體位性低血壓。216。根據(jù) β 受體阻斷藥的藥效及藥代動力學(xué)特性及患者的具體情況選用何種 β 受體阻斷藥。臨床應(yīng)用與評價35216。一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。216。心臟抑制作用：嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾現(xiàn)象。可用異丙腎上腺素或阿托品拮抗。216。脂質(zhì)代謝紊亂：長期、大劑量使用時出現(xiàn)。不良反應(yīng)和防治36216。β β 2受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、普萘洛爾（propranolol，心得安）216。對 β β 2受體無選擇性，無內(nèi)在擬交感活性。216?？诜蘸?，首過效應(yīng)強，生物利用度不高。（ 40％～ 70％在肝臟破壞）， t1/2為 6h。216。常用劑量 10～ 30mg/d， tid。開始的用量要求：每次 5～ 10mg， 1日 3次，以后逐漸增加到每日 100mg。有誘發(fā)支氣管哮喘等副作用。根據(jù)其對 β 受體選擇性不同分為以下三類37216。β 1受體阻斷藥：阿替洛爾、美托洛爾、阿替洛爾（atenolol）216。對 β 1受體具有較高的選擇性阻斷作用，無內(nèi)在活性。阻斷β 受體作用強度為普奈洛爾的 ～ 1倍。216。口服吸收率 46％～ 62％，首過效應(yīng)僅 0％～ 10％，生物利用度為 50％～ 60％。 t1/2為 68h。216。對 β 1受體有選擇性阻斷，對 β 2受體作用較弱，哮喘病人仍需慎用。38美托洛爾（ metoprolol）? 無內(nèi)在活性的 β 1受體阻斷藥，對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較普奈洛爾弱。? 中斷治療時一般應(yīng)在 7～ 10d內(nèi)逐漸撤銷，尤其對缺血性心臟病患者，驟然停藥可使病情惡化。? 低血壓、顯著心動過緩 (心率 45/分鐘 )、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用。39α 、 β 受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛拉貝洛爾（ labetalol）? 對 α 1和 β 1受體均有競爭性阻斷作用，阻斷 β 受體的作用較阻斷 α 1受體強 5至 10倍。? 降壓作用溫和。對心率減慢作用弱于普奈洛爾，降壓作用較快。腎血流量增加。? 適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。無嚴(yán)重不良反應(yīng)。40 卡維地洛（ carvedilol）? 選擇性阻斷 α 1和非選擇性 β 受體，無內(nèi)在擬交感活性。? 血壓下降主要是外周血管阻力下降所致，對心輸出量及心率影響較小。? 用于輕、中度高血壓，不良反應(yīng)較少。41哌唑嗪（ prazosin）、特拉唑嗪（ terazosin） ? ?1受體阻滯劑通過選擇性作用于突觸 ?1受體，使阻力血管和容量血管都擴張，降低心臟前、后負(fù)荷，血壓下降。 ? ?1受體阻滯劑降壓顯著?？捎糜诟鞣N病因、不同嚴(yán)重程度高血壓的初次治療。 ? 不良反應(yīng)可出現(xiàn)頭痛、口干、周圍性水腫和體重增加，并且首次給藥時可出現(xiàn)明顯的首劑現(xiàn)象，即直立性低血壓。?1受體阻斷劑42216。治療高血壓的常用藥，可單獨治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合并用以治療中、重度高血壓 。利尿劑43216。初期（ 2～ 3w），排鈉利尿，血容量 ↓ ，心輸出量 ↓ ， Bp↓降壓機制216。 長期① 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi) Na+含量減少， 通過 Na+ Ca2+，細(xì)胞內(nèi) Ca2+↓② 血管平滑肌對 NA等縮血管物質(zhì)敏感性降低。③ 誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等 。（一） 噻嗪類（ thiazides）44216。 口服生物利用度為 60％～ 90％， tmax1～