藥物的毒代動力學(xué)-全文預(yù)覽
【正文】 體現(xiàn)劑量 毒性效應(yīng)關(guān)系。時間點的確定應(yīng)以早期毒性研究的動力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗或劑量 毒性效應(yīng)研究，以及在相同動物模型或可以合理外推的其它動物模型另行研究。二、藥物毒代動力學(xué)的實驗設(shè)計54 1，藥物毒性效應(yīng)的定量表征 全身中毒的定量可為評估受試種屬負荷劑量提供依據(jù)，并有助于明確種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。生理毒代動力學(xué)的缺點：p 需要較多的信息p 許多數(shù)學(xué)方程較難掌握p 許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。52生理毒代動力學(xué)的優(yōu)點：p 這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時程。并不是藥物的實際排泄量，更多反映的是 肝腎功能的相對強弱 。⑵ 臨床給藥： 對于一些治療指數(shù)低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉、地高辛等），當(dāng)制劑不同，批號、廠家改變時，應(yīng)特別注意劑量的調(diào)整；制劑相同，在不同生理（飯前 /飯后）或病理（肝、腎功能不全）條件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變。 是 評價藥物制劑質(zhì)量 的一個十分重要的指標(biāo)。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量。、預(yù)測連續(xù)用藥達到 Css的時間和停藥后藥物的消除時間。表示該藥肯定在 某個器官 組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃 30倍，另外還分布于脂肪等組織中 )。 Vd ＞ 45L 已分布到 組織器官中（細胞內(nèi)） 。 Vd與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，還與動物的種屬（體重）有關(guān)。n 一級動力學(xué)： 藥物在任何時間的消除速率與該時間在體內(nèi)的藥量成正比，恒比消除（ 半衰期不變 ）。 二房室模型： 藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。34第二節(jié) 毒代動力學(xué) Toxicokiics藥物效應(yīng)及不良反應(yīng) 與下列因素有關(guān) 靶細胞中藥物的濃度 ★ 血藥濃度 給藥劑量 因此，借助 血藥濃度 的測定來反映 靶細胞中藥物量 的 變化 是可行的。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）? 意義 ：改變尿液 pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。排泄途徑尿液 糞便 肺臟 汗腺 乳汁l 代謝成揮發(fā)性代謝物如同 CO2,經(jīng)由肺臟呼出?！?腸道菌叢的酶系統(tǒng)：腸道中。可催化 N、 O去烷基、環(huán)氧化、硫氧化、氮羥基化等反應(yīng)?？赡芙?jīng)歷幾種 Ⅰ 相反應(yīng)，之后可進行一種或幾種 Ⅱ 相反應(yīng)。三、生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation 1. 藥物代謝的部位 肝臟： 肝外部位： 腸、腎、腦 等24 Ⅱ 相反應(yīng) （ Phase Ⅱ ） ： Ⅰ 相反應(yīng)的產(chǎn)物通過與葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等內(nèi)源性輔因子 (結(jié)合基團 )進行化學(xué) 結(jié)合反應(yīng) (conjugation)，生成極性更高、更易于排泄的產(chǎn)物。 對藥物而言，胎盤屏障的通透性和一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別。4. 藥物在骨骼組織蓄積含有氟、鉛等金屬的化合物20（三） 體內(nèi)生物膜屏障（ membrane barriers)血腦屏障 Blood Brain Barrier胎盤屏障 Placental barriers血漿 腦細胞外液、腦脊液間的屏障。 Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時血藥濃度表觀分布容積越大，血濃度越低，組織分布越廣泛。 13252。影響因素：接觸面積、接觸時間、皮膚的完整性以及環(huán)境的溫濕度對經(jīng)皮吸收有較大的影響。（與年齡、 種族和種屬有關(guān)）11經(jīng)皮給藥 (Transdermal) ◆ 傳統(tǒng) 認為，只有脂溶性較強，且脂 /水分配系數(shù)近似于 1的藥物比較容易通過皮膚吸收?！?優(yōu)點，減少了藥物對上消化道的刺激性。? ⑶ 其他方面藥物在胃腸中的相互作用、腸內(nèi)的食物類型、腸內(nèi)菌群對藥物的代謝、首關(guān)消除作用。 大腸 167。一、概念3第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程與毒性 毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運Free Bound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型 代謝物4（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。? 了解： 房室模型和一級與零級消除動力學(xué)的概念2藥物代謝動力學(xué) ： 在治療劑量下 ，研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。首關(guān)消除的定義。藥物在體內(nèi)的過程（吸收、分布、代謝、排泄）及影響因素。藥物毒代動力學(xué) ： 在毒性試驗條件下 ， 研究 大于治療劑量的藥物 在 毒理實驗動物體內(nèi) 的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其隨時間的動態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關(guān)系。 直腸 167。? ⑵ 胃腸道功能方面吸收環(huán)境的 pH、胃排空時間、腸內(nèi)轉(zhuǎn)運時間、胃腸道的吸收表面積、胃腸的病理狀態(tài)、胃腸道血流量?！?另外 ，直腸吸收表面積小（ m2），腸腔液體量少，pH為 ，吸收反不如口服迅速和規(guī)則。鼻咽支氣管肺泡毒物10（三） 經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約 毒物通過皮膚吸收的途徑 （大部分親脂性毒物）影響毒物通過皮膚吸收的因素
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