藥物的毒代動力學(xué)-資料下載頁
2024-12-29 07:18本頁面
【正文】 中毒死亡，或體重明顯減輕。564，給藥途徑 以改變給藥途徑 (例如吸人、體表或非腸道釋放 )來進(jìn)行毒代動力學(xué)研究時，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動力學(xué)性質(zhì)。 對某一藥品采用新的臨床給藥途徑時，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)的情況下，必須 確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍 。該過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原形藥物和 (或 )其相關(guān)代謝產(chǎn)物量 (AUC)。如果新給藥途徑引起人 AUC的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過動物毒理學(xué)和動力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗。575，代謝產(chǎn)物的測定 藥物毒代動力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測定在毒代動力學(xué)試驗中更為重要： (1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時； (2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時； (3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時； 上述情況在毒性研究中給予動物該藥物后，測定主要代謝產(chǎn)物的血漿或組織濃度是評價中毒量的合適手段。586，分析方法 將毒代動力學(xué)結(jié)合毒性試驗，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來選擇分析藥物和檢測基質(zhì) (生物體液或組織 )。研究方法對被測藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測定的濃度范圍。597，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價 所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對中毒量進(jìn)行有代表性的評價。但由于動力學(xué)參數(shù)存在個體內(nèi)和個體間的差異，毒代動力學(xué)資料的動物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計算以及變異性的測定， 在某些情況下，個體動物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計分析的成組資料更為重要。608，報告 指對得到的毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評價、以及應(yīng)用毒代動力學(xué)資料對毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋的 綜合報告 。應(yīng)提供動力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動力學(xué)資料在申報資料中的位置，取決于是特異地對某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗。61四 、毒代動力學(xué)研究的特殊問題1，單劑量毒性研究 通常在藥品開發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無法進(jìn)行毒代動力學(xué)監(jiān)測。如果需要對其進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲存以備后期分析， 但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。 為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項研究完成后可另進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。 622，重復(fù)劑量毒性研究 方案設(shè)計和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動力學(xué)原則相符合。 毒代動力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計中，包括最初重復(fù)劑量研究過程中， 對合適的劑量水平中毒過程進(jìn)行監(jiān)測 。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗設(shè)計方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時，對特定藥物的監(jiān)測或特征描述可以擴大、縮小或修改。633，遺傳毒性研究 當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時，毒代動力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。 4，致癌研究 為對于臨床需長期使用的藥物一般要進(jìn)行致癌毒性研究，所得數(shù)據(jù)有助于致癌試驗合理的選擇實驗動物及給藥方法、給藥劑量。理想的實驗設(shè)計應(yīng)該確保致癌試驗所用劑量能產(chǎn)生一系列的全身毒性。645，生殖毒性研究 生殖毒性研究時，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)并非對所有藥物生殖毒性試驗都是需要的，但在某些情況下，毒代動力學(xué)監(jiān)測是有價值的，尤其 是對母體毒性低的藥物 。 在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是否足夠時，毒代動力學(xué)原理有助于確定在生殖過程不同階段給藥以達(dá)到的中毒量。65五、反復(fù)給藥的組織分布研究 組織分布研究是非臨床動力學(xué)研究的重要組成部分。對于大多數(shù)藥物，應(yīng)用靈敏度高專一性強的方法進(jìn)行 單劑量組織分布研究 ，能對組織分布和累積的可能性提供恰當(dāng)?shù)脑u價。 對于半衰期長、不完全消除和具有不能預(yù)見的器官毒性化合物則可考慮進(jìn)行反復(fù)給藥的組織分布研究。66反復(fù)給藥組織分布研究的設(shè)計和實施 可采用放射性同位素標(biāo)記藥物或靈敏度和專一性足夠的其它方法。 應(yīng)針對進(jìn)行反復(fù)給藥組織分布研究的具體情況選擇劑量水平和動物種屬。 應(yīng)該用已獲藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)資料來選擇反復(fù)給藥組織分布研究的給藥期限，一般認(rèn)為最短為 1周。當(dāng)全血 (血漿 )藥物和 (或 )代謝物濃度未達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時應(yīng)選更長的給藥期限，一般不應(yīng)低于 3周。 在有嚴(yán)重藥物蓄積的器官和組織中應(yīng)考慮測定原形藥物和 (或 )代謝產(chǎn)物，或在根據(jù)這些資料闡明器官毒性機制時也應(yīng)考慮測定原形藥物和 (或 )代謝產(chǎn)物。67謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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