【正文】 定；對職業(yè)、居住地、個人嗜好狀況的規(guī)定等。也可以采用公認(rèn)的中醫(yī)證候量表規(guī)定證候的入選條件。③中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定，若無現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，可采用全國專業(yè)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)或國際會議等提出的標(biāo)準(zhǔn)。要求注明西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源等，必要時對標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說明。臨床試驗設(shè)計要根據(jù)所確定的適應(yīng)病癥，分別列出西醫(yī)、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者，是實施中藥新藥臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。即由于安慰劑和治療組間的差異能確鑿無疑地說明藥效，安慰劑的設(shè)立有時能部分挽救一個因選擇的所有劑量均過大以致看不出量效曲線斜率的試驗，因為只要看到所有劑量的作用均超過安慰劑即可。在以上二種情況下，最終劑量應(yīng)維持足夠的時間來進(jìn)行量效關(guān)系比較。中藥新藥臨床試驗劑量效應(yīng)的探索性研究多在Ⅱ期臨床試驗中完成，是劑量藥效研究的主要內(nèi)容，根據(jù)其研究設(shè)計的類型一般可以分為平行量效研究、交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等。②出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應(yīng)時，往往無法確定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔(dān)兩種藥物未知的混合作用的風(fēng)險，解釋有時顯得較為復(fù)雜或困難。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療所用藥物的作用機(jī)制與試驗藥物不同時，加載設(shè)計研究顯得更加有效。在采用加載設(shè)計時，所選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)被公認(rèn)，療效要明確和恰當(dāng)，應(yīng)能反應(yīng)出加載的試驗藥物效能。design）是聯(lián)合治療設(shè)計的一種方法，當(dāng)所研究的疾病已經(jīng)有一種標(biāo)準(zhǔn)治療并且被證實能夠降低該病的病死率、復(fù)發(fā)率等時，臨床研究時一般不宜中斷原來的標(biāo)準(zhǔn)治療，只能繼續(xù)保持。成組序貫是期中分析（InterimAnalysis）方法的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長的臨床試驗。（4）成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計是將整個臨床試驗分成幾批，逐批序貫進(jìn)行，每一批受試者試驗結(jié)束后，及時對主要變量（包括有效性和安全性）進(jìn)行分析，一旦可以得出結(jié)論（無效結(jié)論或有效結(jié)論）即停止試驗。（3）析因設(shè)計是將試驗中涉及的各因素的所有水平進(jìn)行完全交叉而形成的分組的試驗設(shè)計，用于檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種或多種藥物不同劑量的最佳組合。交叉設(shè)計資料分析時易于受延滯效應(yīng)（前一個試驗階段處理處理效應(yīng)對后一階段試驗的影響）的混雜。這種設(shè)計有利于控制個體間的差異，減少受試者人數(shù)。平行對照不一定只有試驗組和對照組兩個組別，可為試驗藥物設(shè)置多個對照組，試驗藥物也可按若干劑量分組。否則，有可能由于系統(tǒng)偏倚導(dǎo)致不同研究中心的實驗室檢查結(jié)果難以合并，從而難以對試驗藥物的安全性和有效性進(jìn)行正確評價。如應(yīng)用以主觀評價為主的量表，應(yīng)對參與試驗的研究者進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)，保證量表的可評價性。（3）多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由一個主要研究者總負(fù)責(zé)，多個研究單位合作，按同一臨床研究方案同時進(jìn)行的臨床試驗。中藥新藥常在實施雙盲試驗時會遇到一些問題，如安慰劑的制作，在雙盲臨床試驗中，不論是采用安慰劑還是陽性對照，應(yīng)保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外形、氣味等應(yīng)符合相關(guān)要求，安慰劑應(yīng)在顏色、氣味、味道、形狀、質(zhì)感等特征上與試驗藥物相似，或使臨床試驗參與者難以判斷出試驗藥與安慰劑。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過其他方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均應(yīng)在試驗方案中說明。即使是研究終點(diǎn)是十分客觀的指標(biāo)，如生存率、死亡率等，對于研究人員而言，如果知曉受試者的治療措施，則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。單盲是研究者知道受試者的治療處理情況，而受試者不知曉。雙盲是指對受試者方（受試者本人、家屬、監(jiān)護(hù)人、陪護(hù)人員等）和研究者方（與試驗有關(guān)的臨床項目團(tuán)隊的所有成員）都不知道受試者分組情況，除此之外還包括監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計分析人員等。信封法隨機(jī)隱藏在實施中，分組隨機(jī)性易于受到無意或有意的破壞。臨床試驗的隨機(jī)分組方案就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗中為處理順序）的序列表。但受試者數(shù)過少時，層數(shù)不宜過多，否則分層后各個亞組（層次）受試者數(shù)更少，給試驗和統(tǒng)計帶來困難，甚至難以實施。通常用計算機(jī)編程來產(chǎn)生隨機(jī)表分配方案。2．臨床試驗設(shè)計的基本方法（1）隨機(jī)化不同的試驗有不同的試驗設(shè)計、不同的目的或需要考慮不同的預(yù)后因素，有必要采用不同的隨機(jī)化方法。隨機(jī)化有利于避免選擇性偏倚，使得受試者進(jìn)入試驗組或?qū)φ战M是隨機(jī)的，從而使得各種影響療效評價的因素（已知的或未知），在不同治療組中間的分布相似，保證了不同治療組間的受試對象的可比性。（二）臨床試驗設(shè)計方法1．臨床試驗設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計時必須遵循對照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，這些原則是減少臨床試驗中出現(xiàn)偏倚的基本保障。中藥復(fù)方制劑需注意“方證相應(yīng)”。一個臨床試驗設(shè)計一般有一個主要目的，根據(jù)試驗需要有時可設(shè)計次要試驗?zāi)康摹?（一）試驗?zāi)康拇_定一項中藥新藥的臨床試驗?zāi)康?，需依?jù)整體臨床研究計劃考慮，首先應(yīng)明確該項臨床試驗所處的臨床試驗階段，是探索性試驗階段？還是確證性試驗階段？不同階段的臨床試驗其試驗?zāi)康牟煌?。如耐受性試驗是以患者為受試對象進(jìn)行，在不增加受試對象痛苦的前提下，可進(jìn)行一些無創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效。：耐受性試驗一般不設(shè)對照組，但每位受試者都有一系列時間上的觀測數(shù)據(jù)，應(yīng)重視不良反應(yīng)發(fā)生的時間，是漸次加重還是自行緩解，可以用自身前后對比等方法進(jìn)行分析。 3．重要不良反應(yīng)：充分認(rèn)識到毒理學(xué)所提供安全劑量與人體試驗存在的差距，對安全性指標(biāo)的設(shè)計要全面并細(xì)致評價。由于受試對象例數(shù)較少，試驗結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)逐一分析。（三）Ⅰ期耐受性試驗的總結(jié)由負(fù)責(zé)Ⅰ期耐受性試驗的主要研究者做出總結(jié)。對不良事件的解釋不僅僅是回答與藥物是否有關(guān)，還應(yīng)考慮該不良事件是否與劑量相關(guān)。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)的最大劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個劑量進(jìn)行連續(xù)給藥耐受性試驗。（2）安全性與耐受性的觀察：中藥新藥I期臨床試驗過程中，連續(xù)給藥過程中要密切觀察耐受性反應(yīng)與安全性，尤其是有效成份、有效部位制劑，某些藥物是從傳統(tǒng)具有補(bǔ)益作用的中藥提取，研究者往往忽略其毒性，但以往的某些I期臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)其對受試者的心功能、肝功能有不同程度的影響。通常第一批受試者進(jìn)行低劑量試驗，如果安全性可靠，再進(jìn)行第二批受試者做下一個劑量的試驗，依此類推。在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內(nèi)，按遞增比例，一般可預(yù)設(shè)為3～5個劑量組，先由低劑量開始，每組6～8人，總數(shù)20～30人。②動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～1/2。中藥注射液過敏反應(yīng)有時在極低劑量即可出現(xiàn)，切不可機(jī)械地按動物的劑量折算為人用劑量。中藥有效成份或有效部位制劑多依據(jù)以上方法進(jìn)行估算，選擇其中的最低劑量為初始劑量。④改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗癌藥物）：小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。起始劑量設(shè)計，下述四種方法可供參考。劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證受試者安全為原則。在劑量遞增過程中如出現(xiàn)了不良反應(yīng)，雖未達(dá)到設(shè)計的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗。（7）試驗終止指標(biāo)（6）觀察時點(diǎn)②特殊檢查指標(biāo)：指為觀察試驗藥物可能存在的不良反應(yīng)而做的檢查。（5）觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)要全面，除必須有一般的臨床癥狀、生命體征觀察及實驗室檢查外，還應(yīng)該根據(jù)藥物既往人用經(jīng)驗所提示的毒性、臨床前毒理學(xué)研究所明確或提示的毒性靶器官、同類藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀察指標(biāo)，以及增加臨床前所提示的預(yù)期的藥理作用的指標(biāo)。而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動等)所致,設(shè)置安慰劑對照則有助于說明問題。在低劑量組，病例數(shù)可以適當(dāng)減少，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量逐漸遞增，遞增的目的是盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。Ⅰ期試驗可以是開放、基線對照的，也可以采用隨機(jī)化和盲法以提高觀察結(jié)果的有效性，可以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響，及研究者判斷癥狀時的主觀因素影響。毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心、肝、腎、血液功能基本正常的輕型患者為受試對象。男女?dāng)?shù)量最好相等( 臨床藥代動力學(xué)研究常選擇男性) 。 實驗室檢查項目包括：血、尿常規(guī)。在此基礎(chǔ)上確定是否進(jìn)行多次給藥試驗。本指導(dǎo)原則中不再涉及具體內(nèi)容。在申請生產(chǎn)時需將安慰劑制作方法、相關(guān)研究資料等納入臨床試驗總結(jié)報告附件中，并提供臨床試驗用試驗藥物和安慰劑樣品。與藥物相關(guān)的肝毒性、腎毒性、心臟毒性等研究需符合相關(guān)臟器損傷的安全性評價要求。療效可以采用減分率按二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計比較分析，減分率建議根據(jù)適應(yīng)癥臨床實際治療情況預(yù)先設(shè)定具有臨床價值的界值。中藥有效成份、有效部位制劑需進(jìn)行中醫(yī)證候早期探索性研究，盡量在II期臨床試驗結(jié)束之前完成，需采取最新、公認(rèn)的中醫(yī)證候研究設(shè)計方法，早期中醫(yī)證候的探索性研究結(jié)果將為Ⅲ期中醫(yī)證候的確證性研究提供依據(jù)。藥物延長的暴露試驗可以從III期臨床試驗開始。主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的有效性結(jié)果之間需進(jìn)行分析解釋與說明。需通過臨床試驗證明目標(biāo)適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益大于風(fēng)險，為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)，也是上市說明書的重要依據(jù)。需加強(qiáng)對Ⅱ期臨床試驗結(jié)果的評估：包括有效性指標(biāo)的敏感度、療效評價標(biāo)準(zhǔn)是否可行、劑量是否足夠、療程是否合理、觀察時點(diǎn)是否需修訂、安全性指標(biāo)是否足夠以及各試驗中心一致性等問題。II期臨床試驗也是進(jìn)行藥物初步風(fēng)險/效益評估的試驗階段。人體藥代動力學(xué)試驗：中藥有效成份制劑需進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗，中藥有效部位制劑，鼓勵進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗。I期臨床試驗設(shè)計可以是開放的、自身對照的，為避免受試者的主觀偏倚，也可以采用隨機(jī)盲法、安慰劑對照。需根據(jù)立題目的和依據(jù)擬定的臨床定位，制定臨床研究計劃并有序地開展臨床試驗，各期臨床試驗之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來設(shè)計好后續(xù)的臨床試驗，并根據(jù)不同階段的臨床試驗研究結(jié)果不斷地進(jìn)行風(fēng)險/效益評估，盡可能在早期發(fā)現(xiàn)藥物的臨床價值，淘汰無效或毒性太大的藥物。I期臨床試驗主要目的是評價人體對藥物的耐受性、藥代動力學(xué)特征等，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗主要探索藥物的有效性，同時也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠臨床證據(jù)。4．受試者方面中藥新藥臨床試驗應(yīng)注意受試者的依從性問題，在充分保證受試者的權(quán)益基礎(chǔ)上制定保證受試者的依從性的措施。主要研究者和研究團(tuán)隊成員如選擇不慎，或者研究過程中參加研究單位的退出或者變更太多，都將會影響到臨床試驗的進(jìn)度、質(zhì)量和結(jié)果。應(yīng)保證臨床研究的費(fèi)用,如預(yù)算的不足，限制樣本數(shù)量、減少檢測指標(biāo)，縮短用藥療程會使得發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)被遺漏。此外，還應(yīng)關(guān)注臨床試驗總結(jié)報告的數(shù)據(jù)與臨床原始研究病歷、數(shù)據(jù)庫之間的一致性，注意對所納入受試者的基線原始資料記錄的完整性，以保證臨床原始數(shù)據(jù)的可溯源。主要療效指標(biāo)如采用疾病綜合療效、中醫(yī)證候療效等復(fù)合療效指標(biāo)，其科學(xué)性、公認(rèn)性應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格論證。確定藥物的臨床定位需考慮如下因素：（1）適應(yīng)癥疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷治療指南。（一）充分認(rèn)識試驗藥物成藥性風(fēng)險試驗藥物需要通過臨床試驗驗證其對擬定疾病人群的有效性和安全性，試驗藥物本身的無效或不安全未必在臨床前的研究階段如實呈現(xiàn)，如非臨床研究的不足或因種屬差異所導(dǎo)致藥物“無效”、甚至出現(xiàn)非預(yù)期的嚴(yán)重安全性問題等，這些都會使得新藥研發(fā)提前終止。三、中藥新藥臨床研究計劃的制定及研發(fā)風(fēng)險的控制以注冊為目的的新藥臨床試驗應(yīng)當(dāng)是一個有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模臨床試驗結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī)模的目的性更強(qiáng)的臨床試驗提供重要信息，用以進(jìn)一步判斷試驗藥物的臨床價值和安全性風(fēng)險。（三）中藥新藥臨床試驗倫理審查關(guān)注點(diǎn)鑒于中藥所具有的獨(dú)特的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論、既往臨床應(yīng)用經(jīng)驗、臨床辨證論治等特點(diǎn)，中藥新藥臨床試驗的倫理審查除了關(guān)注一般臨床試驗中常見的科學(xué)和倫理問題，還需要關(guān)注：（1）試驗藥物是否符合當(dāng)前醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展和臨床實際治療原則。在臨床試驗進(jìn)行的過程中，試驗方案的修訂、書面知情同意書的更新、受試者招募程序（如廣告）的更改，以及提供給受試者的書面材料的修訂、試驗的年度報告、結(jié)題報告等都需要提交倫理委員會進(jìn)行持續(xù)的跟蹤審查，以確保受試者得到適當(dāng)、有效的保護(hù)。（一）倫理學(xué)基本原則尊重、保護(hù)受試者的權(quán)益、安全和健康是臨床試驗的倫理學(xué)基本原則。本指導(dǎo)原則為中藥新藥在“病證結(jié)合”模式下的一般原則，涉及到具體適應(yīng)癥的相關(guān)要求，將制定專門的指導(dǎo)原則。除了藥品監(jiān)督管理法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的內(nèi)容以外，其他不要求必須強(qiáng)制執(zhí)行。本指導(dǎo)原則針對“病證結(jié)合”模式下的中藥新藥臨床研究，為體現(xiàn)中藥新藥臨床優(yōu)勢與特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價值，強(qiáng)調(diào)有效性應(yīng)以疾病的終點(diǎn)指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)評價。本指導(dǎo)原則是在2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》總論基礎(chǔ)上，基于中藥新藥臨床研究現(xiàn)狀，結(jié)合近10年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床與科研的進(jìn)步，同時參考國際相關(guān)指導(dǎo)原則而制定。根據(jù)《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》：“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。本指導(dǎo)原則主要闡述“病證結(jié)合”模式下的中藥新藥臨床研究一般原則。申請人在進(jìn)行臨床研究時，還應(yīng)當(dāng)符合國家藥品注冊管理相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，以及相關(guān)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行。本指導(dǎo)原則旨在以臨床價值為目標(biāo)，引導(dǎo)申請人在研發(fā)之初，根據(jù)藥物的臨床定位，制定整體臨床研究計劃，明確不同階段臨床試驗的目的，加強(qiáng)早期探索性研究，不斷地進(jìn)行風(fēng)險/受益評估，以降低研發(fā)風(fēng)險。需要特別說明的是，本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)督管理部門目前較為一致的看法和認(rèn)識，具有階段性的特點(diǎn)。本指導(dǎo)原則所涉及到的關(guān)鍵技術(shù)內(nèi)容，如有必要，后續(xù)將以制定專門的指導(dǎo)原則等形式進(jìn)行補(bǔ)充說明。對受試者的權(quán)益、安全和健康的考慮必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。選擇臨床試驗方法必須符合科學(xué)和倫理的要求，中藥新藥臨床試驗應(yīng)當(dāng)有堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，有明確、詳細(xì)描述的試驗方案。參加臨床試驗的研究者及所在機(jī)構(gòu)也有責(zé)任和義務(wù)對受試者采取相應(yīng)的保護(hù)措施，主要包括采取必要的措施以保障受試者的安全、向受試者說明經(jīng)倫理委員會同意的有關(guān)試驗的詳細(xì)情況并取得知情同意書、保證