【正文】 然發(fā)展過程或者受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化）引起的，常用的對照有安慰劑對照、陽性藥對照、劑量對照等。（3）重復重復是指在相同的試驗條件下的獨立重復試驗的次數(shù)，在臨床試驗中指各組的受試者的數(shù)量，足夠多的重復可以增加試驗的可靠性，從而正確地反映試驗藥物的療效和安全性。目前實際應用中常采用限制性隨機化中的分層、分段隨機。分層因素應根據(jù)試驗目的和影響試驗結(jié)果的因素來確定，如試驗中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。當樣本大小、分層因素及區(qū)組長度確定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表，并據(jù)此得到分組方案。③協(xié)變量適應性隨機化也稱為最小化法（或稱中央隨機化），它對協(xié)變量當前在各組的分布情況，調(diào)整分組概率，以使所控制的影響臨床治療效果的預后因子（協(xié)變量）在各組的平衡。（2）盲法盲法是為了控制試驗過程中的各種偏倚，包括評價偏倚、統(tǒng)計分析時的解釋偏倚等。雙盲試驗需要試驗中所采用的處理方法在用藥前或用藥時都無法從感官上識別出來，且在整個試驗中都保持盲態(tài)。此類試驗需要注意避免由于研究者可能知道受試者的隨機化分組情況，而影響進入研究的受試者的治療分組。例如，主要變量應盡可能客觀，采用中央隨機化方法或采用按順序編碼、不透光、密封的信封入選受試者。從方案制定、盲底產(chǎn)生、根據(jù)盲底分配藥物、受試者入組用藥、研究者記錄試驗結(jié)果作出評價、監(jiān)查員的檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。另外，當試驗和對照藥的劑型、用法用量不同時，則采用模擬技術(shù)，如雙盲雙模擬技術(shù)，即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。多中心試驗要求各中心研究人員采用相同的試驗方法，試驗前人員應統(tǒng)一培訓，試驗過程要進行質(zhì)量控制。如進行檢驗方法統(tǒng)一培訓和一致性測定。因此，研究者應根據(jù)試驗目的和試驗條件的不同，選擇不同統(tǒng)計設(shè)計方案。本設(shè)計的優(yōu)點是貫徹隨機化的原則，有利于避免非處理因素的影響，增強了試驗組和對照組的均衡可比性，有利于控制試驗誤差和偏性，更重要的是滿足了統(tǒng)計學假設(shè)檢驗的要求。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即篩選期、第一試驗階段、洗脫期、第二試驗階段。每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期（5至7個藥物消除半衰期），以消除前一階段的延滯效應對后一階段試驗的影響。析因設(shè)計缺點在于當因素過多或因素的水平數(shù)過多時，分組較多，因此所需要的樣本量太多。該設(shè)計的優(yōu)勢在于當試驗藥物的療效明顯優(yōu)于對照藥物時，可以較早終止臨床試驗，縮短試驗時間，減少受試者的數(shù)量和風險暴露的時間，符合醫(yī)學倫理。（5）加載設(shè)計加載試驗設(shè)計屬于中藥新藥臨床試驗設(shè)計常用的一種方法。由于加載設(shè)計往往在現(xiàn)有臨床（如西醫(yī)）標準治療基礎(chǔ)上加上中藥新藥或安慰劑，得到的療效是多種施加因素的結(jié)果，必然給中藥新藥的療效確認帶來困難。在采用加載設(shè)計時，應注意標準治療的標準化和一致性，其中包括規(guī)定允許標準治療的條件，允許使用藥物的種類，使用的劑量、方法，使用的時間等。同時，需要注意的是，加載試驗設(shè)計還需證明沒有影響或干擾標準治療的有效性。（6）劑量效應探索研究設(shè)計中藥有效成分、有效部位制劑需進行劑量探索研究。即隨機平行的劑量—效應研究，把患者隨機分為數(shù)個有各自固定劑量的組。在平行量效研究中，雖然單獨的無對照的多劑量設(shè)計，也可以進行量效關(guān)系研究。Ⅲ期臨床試驗的量效關(guān)系確證性試驗，則需要使用與試驗目的一致的可接受的終點指標或替代指標，療效差異具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。如果臨床試驗目的是針對病證，建立正確的疾病與證候診斷標準是確保樣本同質(zhì)的關(guān)鍵，尤其是多中心臨床試驗，試驗設(shè)計中應確定統(tǒng)一的目標適應癥受試者診斷標準（包括疾病與中醫(yī)證候）、入組標準、排除標準、退出標準、剔除標準、脫落標準，以及選擇受試者的步驟等。診斷標準原則上要公認、先進、可行，研究者可根據(jù)實際情況按上述先后順序進行選擇。對疾病有不同分類的要列出分類（或分期）標準。中醫(yī)證候辨證標準可以采用主癥+次癥+舌脈象的表達方式，并據(jù)此規(guī)定證侯入選的最低條件：例如具備某幾項主癥和幾項次癥、舌脈象就可以診斷為該病證。臨床試驗中確定受試者入選試驗標準的目的在于選擇最能獲得研究結(jié)果的受試者，排除可能混淆結(jié)果的受試者，并排除可能處于高風險的受試者。應注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，患者自愿參加試驗，知情同意并簽署知情同意書亦應作為入選的標準之一。在制定臨床研究方案時，根據(jù)藥物的特點和疾病的具體情況以及倫理學原則，決定是否需要制訂退出試驗標準。②合并癥、并發(fā)癥及特殊生理變化情況。④在雙盲的試驗中，破盲或緊急揭盲的情況。無論何種原因,對研究者或受試者決定退出試驗的病例,應盡量追蹤，尤其是因安全性退出試驗的病例，應繼續(xù)隨訪監(jiān)測和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸。有些藥物研究，受試者在進入臨床試驗前需有一個導入（清洗、洗脫）期，其目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。經(jīng)導入期后符合臨床試驗方案制定的入選標準時，方可開始臨床試驗。在劑量研究中也可采用劑量反應對照。使用安慰劑對照的前提是應符合倫理學要求，不應損害受試者健康和加重病情。在臨床試驗中選擇已被證實有效的藥物與試驗藥物進行對照比較，稱為陽性藥物對照。在雙盲試驗中，如果陽性藥物與試驗藥物在形、味、用量用法等方面差異較大，可采取雙模擬的方法進行雙盲設(shè)計。 （五）樣本量中藥新藥臨床試驗中樣本量的估計是臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵點之一，每個臨床試驗所需的樣本量最低應滿足統(tǒng)計學的要求，以確保對試驗目的給予一個可靠的回答。在探索性試驗中，如需計算樣本量，所需參數(shù)的估計值可依據(jù)相關(guān)研究的結(jié)果或研究者的經(jīng)驗預期來估算，此時Ⅰ，Ⅱ；在確證性試驗中，樣本量的確定主要依據(jù)前期探索性試驗結(jié)果并結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)研究文獻來保守估算所需參數(shù)，Ⅰ，Ⅱ，有多個主要指標或多個分組時要考慮是否對Ⅰ、Ⅱ類錯誤率進行調(diào)整。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗劑量一般應低于Ⅰ期最高劑量。應根據(jù)疾病的發(fā)展變化規(guī)律和藥物研制目的、作用特點確定療程。如一個調(diào)節(jié)血脂藥物，早期探索性試驗以有效性研究為目的療程一般為8周，如果確證性試驗則除有效性研究外，還應充分地暴露以考察安全性，療程至少需要12周。在合并治療的設(shè)計應考慮如下因素：① 在符合倫理學原則的前提下，盡量避免使用影響藥物有效性、安全性評價的藥物或治療方法。⑤需對臨床試驗期間的所有合并治療進行詳細記錄，包括使用原因、使用量、使用頻率等。（2）生命體征 包括血壓、心率、體溫、脈搏等。對于某些藥物還需額外收集對疾病有影響的特定組織系統(tǒng)的病史數(shù)據(jù)，并在方案中加以描述。根據(jù)方案對難治性疾病的定義，應包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結(jié)束日期、藥物最佳緩解、進展日期和/或停藥原因。⑥臨床試驗期間的合并用藥情況：包括臨床試驗設(shè)計預先規(guī)定可使用的合并治療，以及臨床試驗過程中非預先規(guī)定的合并治療，如降糖藥物試驗中高血壓病人基線時使用的降壓藥物的用法、用量等。（2）在臨床試驗方案中規(guī)定納入疾病人群是應在生活方式干預（如飲食、運動等）一定時間后仍未改善者，如高脂血癥，則應按方案中詳細規(guī)定何時檢測血脂，檢測次數(shù)，如何確定基線值等。在試驗期間及試驗結(jié)束后不同時點也應進行相應次數(shù)的重復測量取其均值來評價療效。臨床試驗受樣本量所限，對基線作統(tǒng)計描述和比較是必要的。應在臨床試驗設(shè)計時預先設(shè)定均衡性檢驗的統(tǒng)計方法。（八）有效性指標觀測與評價有效性指標又稱為療效指標，是反映受試藥物作用于受試對象所表現(xiàn)出的有效性的主要觀測與評價工具。主要療效指標和次要療效指標根據(jù)在臨床試驗中藥物療效評價的重要性，有效性指標分為主要療效指標、次要療效指標等。包括疾病的終點（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如骨折）等。替代終點指標：替代終點指標是指一種能夠代替主要終點指標、反映和預測臨床終點指標變化的指標。需要特別注意的是，能夠被廣泛使用的可靠的替代終點指標并不多，選擇替代性指標要特別謹慎，替代指標往往會因其選擇不當而導致臨床證據(jù)不足，有的替代指標即使已經(jīng)被同類藥物治療某一疾病的臨床試驗驗證過，但用于另一個同類適應癥的新藥仍然可能存在風險。將多種療效指標測定相結(jié)合制定為一個復合指標的方法在臨床試驗方案中應該預先確定好，并且應該對其與臨床受益大小相關(guān)的計分情況進行解釋和說明。主要療效指標的選擇原則：①主要療效指標應該與藥物擬治療的適應癥、臨床定位和臨床研究目的相一致；②主要療效指標不宜太多，常只有一個，選擇多個主要療效指標時應考慮對I類錯誤進行控制；③如果有一個以上的主要療效指標，主要療效指標之間的相關(guān)性應較低；④主要療效指標應具有較好的信度和效度（可靠性和可重復性）并被廣泛采用、容易理解；⑤主要療效指標應該符合當前國內(nèi)外相應適應癥領(lǐng)域的共識并被藥品監(jiān)督管理部門認可；⑥應有充分的證據(jù)說明主要療效指標能夠根據(jù)其選定的人群，高效且可信地反映主要的臨床療效；⑦一般不建議使用癥狀主觀評價的全局指標作為有效性評價的主要療效指標，除非這種全局評價指。當復合療效指標作為主要療效指標時，對其信度和效度應該有嚴格的要求。即使需要選擇替代指標，也應該經(jīng)過嚴格的驗證與篩選。如目前較為公認的替代終點指標血壓、血脂中的低密度脂蛋白等。但由于有的疾病的主要終點指標評價往往需要的時間長、樣本量大、研究成本高，有時還不符合醫(yī)學倫理，造成主要終點指標觀測不合理、甚至不可能。在臨床試驗中反映藥物療效最主要的指標，多屬于該疾病的主要終點指標或者被廣泛認可的替代終點指標。病證結(jié)合模式下的中藥新藥有效性評價，主要包括疾病有效性評價和中醫(yī)證候的評價?；€的不一致性將損失試驗的檢定靈敏度?；€數(shù)據(jù)的分析可以反映納入受試者在臨床試驗最初的疾病情況，可以作用評價藥物主要療效指標和安全性評價的基準參考值。3．基線數(shù)據(jù)的分析與均衡臨床試驗是將所納入的疾病人群（通過納入/排除標準界定的）隨機分組后施加不同的干預，通過對療效指標前瞻性的觀察以評價試驗藥物的有效性和安全性。為減少不同時間點基線值的變異性，保證藥物治療前和治療后疾病狀態(tài)的穩(wěn)定性，應預先規(guī)定多次測量。2．基線值的取得通?；€值的取得是在隨機化之前進行，基線值的取得需注意如下因素：（1）由于大多數(shù)臨床試驗是在已經(jīng)過治療的受試者中進行，因此，臨床試驗納入的受試者需設(shè)置導入期（清洗期），即受試者停用既往治療的藥物，通常導入期需至少在5個半衰期以上，以排除既往藥物延時效應，而在肝病和腎病的受試者中，藥物的半衰期比較長，故導入期也相應的延長。 ④伴隨疾病和伴隨治療：受試者進行臨床試驗時的伴隨疾病，如腎臟疾病、糖尿病、高脂血癥等以及必須保留的伴隨治療情況。應詳細記錄既往治療史的情況，當涉及到安全性問題時，可作為判定的依據(jù)。（3）疾病基本特征①既往病史：對于所入組的受試者，都應盡可能的收集可能影響主要器官功能的疾?。ㄈ缒I衰、肝功能不全、心臟疾病）的基線數(shù)據(jù)?；€數(shù)據(jù)主要是為了評價組間的均衡性或進行進一步探索性研究。③如果某些合并用藥的使用是因為試驗藥物無效后的補救治療，則應在臨床試驗設(shè)計受試者退出試驗標準中預先說明，并按療效為“無效”病例進入統(tǒng)計分析。合并治療是受試者在臨床試驗期間因疾病治療的需要所進行的治療方法，包括手術(shù)治療、藥物治療等各種臨床常規(guī)治療方法。早期探索性研究中，療程設(shè)計可根據(jù)藥物預期的活性起效時間和療效最佳時間確定，同時還應考慮疾病的演變規(guī)律，尤其對于自愈性疾病，如急性痛風性關(guān)節(jié)炎緩解關(guān)節(jié)疼痛，療程一般不應超過關(guān)節(jié)疼痛自愈的時間。給藥方法一般根據(jù)藥代動力學試驗結(jié)果確定。此處只涉及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。樣本量的確定與主要指標的類型（定量指標或定性指標）、檢驗假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率、設(shè)計的類型等有關(guān)。這個“界值”是臨床上能接受的最大差別，并且應當小于歷史上陽性對照與安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異，確定此差異時要考慮其變異性。所選擇的陽性藥物應該在說明書標明的適應癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內(nèi)使用，即其說明書適應癥應與研究藥物擬定適應癥一致，且陽性對照藥物使用的劑量、給藥方案必須是該藥的最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，否則可能會導致錯誤的結(jié)論。如果試驗藥物的不良反應比較特殊，使臨床試驗設(shè)計無法處于盲態(tài)，也不適宜應用安慰劑。 安慰劑對照試驗一般采用盲法、優(yōu)效性設(shè)計，通常也應預先確定優(yōu)效性“界值”。此外，有些試驗需在一定時間內(nèi)對某些檢測指標控制或受試者具備良好的飲食生活習慣后，才能進行臨床試驗，也應設(shè)置相應時間的導入期。導入期的長短決定于試驗的目的、試驗藥物和適應病證，導入期期間可以采用安慰劑導入，以排除易受安慰劑影響的受試者，以及不能按時回訪和依從性差的受試者進入試驗。（5）剔除病例標準如患者不符合納入標準而被誤納入試驗者或符合排除標準中任一項者；或雖符合納入標準而納入后未曾用藥者，或無任何復診記錄者；或受試者于試驗期間自行換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者，均應列入剔除病例標準。受試者自行退出試驗：根據(jù)知情同意書的規(guī)定,受試者有權(quán)中途退出試驗,或受試者雖未明確提出試驗,但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)，應盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。③受試者依從性情況。在制訂標準時可考慮：①病情控制程度。包括：不符合診斷標準和納入標準者；或有下列情況之一者：（1）同時患有其他可能影響療效判斷的疾病、證候或合并癥者；（2）已接受有關(guān)治療，可能影響對效應指標觀察者；（3）伴有可能影響療效指標與安全性指標觀測、判斷的其他生理或病理狀況，如月經(jīng)期；嚴重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；（4）某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)或有試驗藥物的不良反應史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生的可能者、或疾病的晚期患者；（5）不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病不能合作者；（6）其他：如依從性差，或住地過遠，不能按期隨訪者。入選標準的制定必須與臨床試驗目的及實施可能性相符合，應包括：疾病診斷標準，證候辨證標準，入選前患者相關(guān)的病情、病型、病期、病程的規(guī)定；實驗室指標（根據(jù)疾病診斷要求選擇，如血糖、血脂、白細胞等）和治療情況要求；西醫(yī)疾病分期、分型、分級的規(guī)定；對年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)