藥研發(fā)非臨床毒理學評價-全文預覽
【正文】 愛試驗 ? 水迷宮試驗 謝謝！ 。 長期毒性試驗 ? 基本原則 –執(zhí)行 GLP –整體性 –研究結(jié)果與其它藥理毒理試驗互為印證、說明和補充 –具體問題具體分析 –隨機、對照、重復 長期毒性試驗 ? 動物 ? in vitro體系篩選實驗動物種屬或品系 ? 理想動物 – 對受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近 – 對受試物敏感 – 已有大量歷史對照數(shù)據(jù) ? 二種動物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用 Beagle犬 , 必要時用猴、豬等 ? 符合等級要求 ? 來源、品系、遺傳背景清楚，有動物質(zhì)量合格證 ? 大鼠 69 w， Beagle犬 612 m,體重 CV≤20 ％ ? ♂♀各半 ? 必要時，可用疾病模型動物進行試驗 ? Duration ≥6m, natural death ( rat: 1y 15%, %, 2y7080%) 長期毒性試驗 ? 給藥途徑 – 與臨床用藥途徑一致 – 臨床 iv , 大鼠給藥＞ 1月， ip代替 – im或 sc應變換注射部位 – 必要時改變給藥途徑但應說明原因 ? 分組 – 三個給藥組 , 單位： mg(ml,IU)/kg 或 /m2 – 不等濃度等容量給藥 – 低劑量組－高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性 – 中劑量組－輕微或中等度毒性 – 高劑量組－明顯 /嚴重毒性，或個別動物死亡 – 空白對照－溶媒或賦形劑 ? 溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組 – 陽性對照 長期毒性試驗 ? 測試次數(shù) ? 能反映動態(tài)變化 – 一般行為、食量每天觀察記錄 – 大鼠體重每周一次 – 大動物生理指標每半月一次 – 大動物 ECG Ⅱ 導聯(lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復期均要檢測 – 發(fā)現(xiàn)有陽性指標應加大觀察密度 ? 綜合評價長毒結(jié)果 – 結(jié)合藥學，藥理學、 PK、 TK和其它毒理學研究 (+臨床研究 )，綜合評價 – 找到：不良反應 (Tamp。 大鼠 120150g。 ? （ 2）通過上述資料的獲得，達到預測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。 ? 有效 量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以 TI評價藥物的安全性并不可靠。 ? 半數(shù)致死量 （ median lethal dose, LD50 ） ：能引起 50%的動物死亡的濃度或劑量。例：心率快慢等。 ? 多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。 特點 ：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴重程度與劑量成比例。 ? 變態(tài)反應 (allergic reaction) 機體 對藥物的不正常免疫反應，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應 。 任務及目的 藥物毒理學的任務： 包括臨床毒理學、新藥臨床試驗、藥物流行病學研究的任務。廣州藍韻醫(yī)藥研究有限公司 對外研發(fā)技術(shù)部專題講座之 新藥臨床前毒理學評價 主要內(nèi)容 ? 定義 ? 任務及 目的 ? 毒性作用類別 ? 相關 測定數(shù)據(jù) ? 新藥臨床前毒理學 毒理學定義 ? 毒理學： 是研究毒性物質(zhì)對機體的有害作用及其發(fā)生、機制、結(jié)果以及危害因素的科學。 ? 藥物毒理學 ： 是研究藥物對生命有機體有害作用的科學，用于新藥臨床前安全性評價、臨床試驗及臨床合
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