胃癌化療多藥耐藥研究進(jìn)展-全文預(yù)覽
【正文】 PAG608（ p53激活基因 608） GML基因 糖基磷脂酰肌醇錨定分子樣蛋白基因 ，該基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)含子包括 p53結(jié)合位點(diǎn) ， 介導(dǎo) p53的細(xì)胞生長抑制作用 ， 在體外參與 p53誘導(dǎo)的細(xì)胞周期控制和 DNA損傷制劑引起的凋亡發(fā)生 。 作者認(rèn)為術(shù)前 P53狀態(tài)與胃癌病人化療反應(yīng)有關(guān) 。 p53還通過 bcl2基因 p53依賴性負(fù)應(yīng)答抑制 bcl2表達(dá) ， bcl2可在細(xì)胞周期的多環(huán)節(jié)上防止 p53誘導(dǎo)的凋亡和細(xì)胞周期阻滯； p53能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面的 CD95表達(dá) ，p53的激活還促使胞漿內(nèi)的死亡受體重新分布至胞膜 。 G2/M阻滯的細(xì)胞更易導(dǎo)致凋亡 。 另一受 p53調(diào)控并影響細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)的基因是 GADD45（ growth arrest DNA damage） ， 其通過結(jié)合PCNA抑制 DNA合成 ， 并有 DNA修復(fù)的作用 。 （ 1） p53與細(xì)胞周期阻滯 p53可引起 G0/G1期和 G2/M期阻滯： （ 1） 由野生型 p53激活片段 （ WAF1） 基因產(chǎn)物 p21介導(dǎo) G0/G1期阻滯 。 結(jié)果表明 ， 不表達(dá)MRP的對(duì)柔紅霉素 、 順鉑和 VP16較敏感 。 Yeh研究了 Pgp在胃癌中表達(dá)與化療療效 （ 含柔紅霉素或依托泊苷的方案 ） 之間的關(guān)系 ， 發(fā)現(xiàn) 30例患者中 3例 Pgp陽性 ， 其中無一例化療有效 ，但 27例陰性中 19例化療有效 (P=)， 說明Pgp與胃癌化療反應(yīng)相關(guān) 。 LRP與 MDR： ① 使那些以細(xì)胞核為靶點(diǎn)的藥物不能通過核孔進(jìn)入細(xì)胞核 ， 有些藥物即使進(jìn)入了核內(nèi)亦被轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中； ② 使細(xì)胞質(zhì)中的藥物進(jìn)入運(yùn)輸囊泡 ， 并通過胞吐機(jī)制排出細(xì)胞外 。 MRP2可致腫瘤細(xì)胞對(duì)某些化療藥物 (如順鉑 、 長春新堿 )產(chǎn)生耐藥性 。 Pgp作用的底物為非結(jié)合形式的藥物 。 目前有關(guān) MRP2～ 5的生理功能仍不甚清楚 。 突變小鼠 (TR/GY或 EHBR)肝細(xì)胞小管膜上缺乏 MRP2蛋白表達(dá) ， 則表現(xiàn)為 DubinJohnson綜合征 。 MRP的底物是與谷胱甘肽的親脂性復(fù)合物以及陰離子殘基 ， 包括白細(xì)胞三烯 C D E4，以及 S（ 2， 4二硝基苯酚 )谷胱甘肽 。 Pgp在上述組織中的這種極性分布可能與胰液分泌以及體內(nèi)毒物從尿液 、 膽汁和腸腔中排出 。 LRP基因長 。 編碼 MRP 3～ 5的基因與 MRP基因不在同一染色體上 。 MRP和 Pgp有 19%同源性 。 1992年 ， Cole等在兩種非 Pgp MDR細(xì)胞株上首先發(fā)現(xiàn)一種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因過度表達(dá)并命名為 mrp， 其編碼蛋白質(zhì)為 MRP， 基因定位于 。 跨膜功能區(qū)具有疏水性 ， ATP結(jié)合點(diǎn)則為藥物的泵出提供能量 。人 Pgp家族由 mdr 基因家族編碼 ， 又分為PgpⅠ (Pgp)與 PgpⅢ ， 分別由 mdr1和 mdr3基因編碼 。 此外 ， 胃癌術(shù)前化療可使胃癌 TNM分期減低的作用 ，如原有肝轉(zhuǎn)移的第 Ⅳ 期不能手術(shù)的胃癌患者 ，術(shù)前化療后可能使手術(shù)成為可能 。 (三 )新輔助化療 胃癌確診時(shí)多數(shù)已屬晚期 ， 單純根治術(shù) 5年生存率僅為 40%左右 ， 即使采用擴(kuò)大根治術(shù)亦未能顯著提高術(shù)后生存率 。 其衍生物 CPT11 在臨床 Ⅱ 期試驗(yàn)中 ， 對(duì)進(jìn)展期胃癌有效率約 20%。 目前已發(fā)現(xiàn)該基因家族有五十多個(gè)成員 。 MDR包括原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥 。胃癌化療多藥耐藥研究進(jìn)展 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化科 陳金聯(lián) 胃癌是我國常見的惡性腫瘤 ， 且中晚期癌 (進(jìn)展期癌 )占很大的比例 。 20世紀(jì) 60年代末 ， Biedler和 Riehm在中國倉鼠肺細(xì)胞上成功地篩選出對(duì)放線菌素 D耐藥的細(xì)胞株 ， 這種細(xì)胞株對(duì)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制不同的多種藥物 ， 如長春新堿 、 柔紅霉素和絲裂霉素等產(chǎn)生耐藥性 ， 此種現(xiàn)象稱多藥耐藥性 (multidrug resistance, MDR)。 Pgp、 MRP和 LRP同屬細(xì)胞膜 ATP結(jié)合蛋白大家族 (ATPbinding cassette superfamily)的成員 ， 是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的重要原因 。 喜樹堿 （ camptothein,CPT） 為中國喜樹堿提出的植物生物堿 ， 系拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)Ⅰ 型阻斷劑 。 EAP（ Etoposide+Adriamycin+CDDP） 是強(qiáng)力化療 ， 主要適用于身體狀況及一般情況較好的病人 ， 因其副作用較大 。 它能延長患者的生存期 。 二、胃癌多藥耐藥機(jī)制 (一 )ATP結(jié)合蛋白與胃癌耐藥 （ 1） Pgp、 MRP和 LRP的基因定位及其蛋白結(jié)構(gòu) Juliano 和 Ling 首先觀察到具有 MDR表型的中國倉鼠細(xì)胞株的細(xì)胞膜上 ， 相對(duì)分子質(zhì)量為 170KD的糖蛋白過度表達(dá) ， 此糖蛋白能調(diào)節(jié)細(xì)胞滲透性 ， 取名為 P糖蛋白 （ Pgp） 。 Pgp是由 1280個(gè)氨基酸構(gòu)成 ， 并組成 2個(gè)同源部分 ， 每一部分包含 6個(gè)跨膜功能區(qū)和 1個(gè)ATP結(jié)合點(diǎn) 。 抗癌藥物通過被動(dòng)擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi) ， 然后與細(xì)胞膜糖白結(jié)合依靠 ATP水解供能而主動(dòng)泵出細(xì)胞外 ， 從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多種耐藥性 。MRP結(jié)構(gòu)與 Pgp相似 。 MRP6與MRP基因均定位于染色體 16P13, 外顯子均為 31個(gè) 。 通過熒光原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn) LR
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