胃癌化療多藥耐藥研究進(jìn)展(文件)
【正文】 對局部進(jìn)展期不能被切除的 30例胃癌進(jìn)行化療 ， 化療方案為每周順鉑 40mg/m2， 表阿霉素 35 mg/m2， 5FU 500 mg/m2,6SLeucovorin 250 mg/m2, 及谷胱甘肽 1500 mg/m2共 8次 。 P53基因發(fā)生突變 ， 則腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性差 。 （三）谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 （ GST） 是一組具有解毒和結(jié)合蛋白功能的同工酶 。 GSTπ是首先從胎盤中分離純化 ，肺 、 紅細(xì)胞 、 膽管及膽囊上皮均含有大量的 GSTπ。 （四） DNA拓樸異構(gòu)酶 Ⅱ DNA拓樸異構(gòu)酶 Ⅱ （ ToPoⅡ ） 定位于細(xì)胞核 ， 它的含量和活性的改變與某些腫瘤的耐藥性有關(guān) 。 經(jīng)測定 ， MKN/ADR細(xì)胞株中無Pgp表達(dá) ， 但 ToPoⅡ 酶活性較 MKN45中低 3倍 ， ToPoⅡ α在 MKN/ADR耐藥細(xì)胞中含量較 MKN45中低 20倍 ， 而 ToPoⅡ 223。 Bax有促凋亡作用 ， 在耐藥的白血病細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞中 Bax的表達(dá)明顯減少 ， 慢性淋巴細(xì)胞白血病病人其 Bcl 2/Bax的比值與化療敏感性成反比 。 Takahashi等研究發(fā)現(xiàn) ， 低濃度順鉑 （ CDDP） 不僅可以抑制胃癌細(xì)胞株 STKM1胃癌細(xì)胞增殖 ， 而且可以誘導(dǎo)其凋亡 ， 咖啡因與 CDDP聯(lián)合應(yīng)用組胃癌細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著高于 CDDP組 。 Hayashi等研究發(fā)現(xiàn) ， Fas抗原在 6株胃癌細(xì)胞株 MKN4 MKN MKN KATOⅢ 、MKN2 MKN74胃癌細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá) ， 抗 Fas單克隆抗體可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 ， 其誘導(dǎo)凋亡的敏感性與 Fas抗原表達(dá)水平呈正相關(guān) 。Hibasami等發(fā)現(xiàn)綠茶素 （ green tea catechins）可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株 KATOⅢ 胃癌細(xì)胞凋亡 。活檢標(biāo)本定量 RTPCR表明 ， TA/βactin 之比可以作為評價 5FU化療敏感性的指標(biāo) ，TS過量表達(dá)的病例對化療幾乎無效 。 mtDNA編碼的 13種肽對呼吸鏈上 4種復(fù)合物是特異性的 ， 7種是 NADH脫氫酶成分 （ ND1ND6） ， 1種參與構(gòu)成 CoQ細(xì)胞色素 C還原酶即細(xì)胞色素 B， 還有 3種是細(xì)胞色素 C氧化酶 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 亞單位成分 ， 剩余 2種構(gòu)成 ATP合成酶 （ FoF F1是 ATP合成酶的催化蛋白 ， Fo是 ATP合成酶離子誘導(dǎo)部分 ） 。 mtDNA與耐藥和 Pgp基因表達(dá)有關(guān) 。 槲皮素（ quercetin） 及其衍生物是植物界分布最廣的黃酮類化合物 ， 近期研究發(fā)現(xiàn)槲皮素是強(qiáng)有力的 MDR逆轉(zhuǎn)劑 ， 并且由于它是天然黃酮類物質(zhì) ， 廣泛存在于水果 、 蔬菜及多種中草藥中 ， 毒副作用低 ， 在腫瘤的化學(xué)治療中具有十分良好的應(yīng)用前景 。 檢測基因擴(kuò)增的方法有聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)和 Southern blot分子雜交技術(shù) 。 FCM可同時檢測蛋白表達(dá)和分析耐藥蛋白功能 ， 并可在有MDR逆轉(zhuǎn)劑 （ 如維拉帕米 、 環(huán)孢素 A） 或無逆轉(zhuǎn)劑下分別檢測藥物 （ 如柔紅霉素 ） 或染料 （ 羅丹明 123） 的排出 ， 為臨床應(yīng)用逆轉(zhuǎn)劑克服 MDR提供依據(jù) 。 ③ MDR逆轉(zhuǎn)方面 ， 目前有效的 MDR逆轉(zhuǎn)劑尚不多 ， 且副作用較多 。 。 某些中藥可能對 MDR有逆轉(zhuǎn)效果 。 五、討論 MDR機(jī)制復(fù)雜多樣 ， 不同腫瘤其耐藥機(jī)制可能不同 ， 同一腫瘤對同一種藥物可能有多種機(jī)制 。 （三）多藥耐藥基因蛋白表達(dá)程度和功能的檢測 檢測耐藥基因蛋白表達(dá)程度包括免疫印跡分析(Western blot)及免疫組織化學(xué) 。槲皮素可逆轉(zhuǎn) MRP介導(dǎo)的 MDR。 Litchman等用 PSC833聯(lián)合化療治療難治性和復(fù)發(fā)性白血病 ， 總有效率為 44%， 其中完全緩解率為 32%， 部分緩解率為 11%。 線粒體基因編碼的蛋白均參與線粒體的氧化過程 。 （七）線粒體基因組與腫瘤耐藥 (1) 線粒體基因組 (mtDNA)的結(jié)構(gòu) 人 mtDNA是一個環(huán)狀 16569堿基的分子 ， 編碼氧化磷酸化所必需的成分 ， 還包括線粒體蛋白合成所需的 12S、16SrRNA基因及 22tRNA基因 。 而胸苷磷酸化酶 (TP)表達(dá)增強(qiáng)的細(xì)胞對 5’DFUR表現(xiàn)出敏感性 。1誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 ，通過非 P53途徑 。 Fas為跨膜糖蛋白受體 ， 與腫瘤壞死因子受體（ TNFR） 屬同一超家族 。 Ikeguchi等研究發(fā)現(xiàn)順鉑可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 ，經(jīng)順鉑處理后 ， 野生型 P53（ +） 、 bcl2()的胃癌細(xì)胞株 MKN45和 MKN74細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著高于突變型 P53（ +） 或 P53（ ） 、 bcl2（ +） 的胃癌細(xì)胞株 HSC3 MKN28和 KATOⅢ 胃癌細(xì)胞凋亡指數(shù) 。 （五）細(xì)胞凋亡與胃癌耐藥 Bcl2為抗凋亡基因 ， 在腫瘤細(xì)胞中 Bcl2過度表達(dá)可降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性 。這些藥物包括依托泊苷 、 替尼泊苷和多柔比星等 。 GSTπ通過酶促和非酶促反應(yīng) ， 保護(hù)細(xì)胞免受促癌劑 、 脂質(zhì)和 DNA氫過氧化物的毒性 。前兩類在人體主要分布于肝臟 ， 后一類分布于胎盤中 ， 亦稱 GSTπ， 為胎盤型 GST。 （ 4） p53調(diào)控腫瘤細(xì)胞藥物敏感性分子機(jī)制 微管相關(guān)蛋白 4（ MAP4）
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