【正文】 記錄 , 實(shí)驗(yàn)室管理記錄 ,批生產(chǎn)記錄審核） 。 ? ICH的指南文件涵蓋下列基本要點(diǎn)（續(xù)） (7)儲(chǔ)存和配送 (倉庫和運(yùn)輸 ) (8)實(shí)驗(yàn)室管理 (中間體和原料藥的測試 , 分析方法驗(yàn)證 ,分析證書 , 原料藥使用期限內(nèi)穩(wěn)定性檢測 , 留樣 ) (9)驗(yàn)證 (政策 , 文件 , 資質(zhì) , 驗(yàn)證方法 , 定期檢查驗(yàn)證系統(tǒng) , 衛(wèi)生檢查和分析方法驗(yàn)證 ) (10)變更控制 (11)投訴與反饋 (12)合同制造商和實(shí)驗(yàn)室 (13)代理商 、 經(jīng)銷商 、再包裝和貼簽的廠家 (14)涉及細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的原料藥制造的專門指南 (15)用于臨床的 API (質(zhì)量 , 儀器 , 設(shè)備 , 原料控制 , 生產(chǎn) , 驗(yàn)證 , 變更控制 , 實(shí)驗(yàn)室管理和文件管理 ) 大多數(shù)合成化學(xué)反應(yīng)所及工藝過程簡化如圖 2所示。 但是 ，所在車間的產(chǎn)品原料（無論它是否為 cGMP標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證的產(chǎn)品），都應(yīng)該符合 GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。 兩個(gè)流程圖包括相同數(shù)量的操作單元，并且都是從原料稱重開始。這些操作可能會(huì)影響藥劑的物理性質(zhì)（顆粒大小和形狀，粉末的流動(dòng)性，混合均勻度，和可壓縮性）。 如果關(guān)鍵或最終中間體來源于其他公司，必須有有關(guān)的分析證書（ CofA），加上質(zhì)保人員的全面檢測。 表 3：原料藥的藥典中的檢測和標(biāo)準(zhǔn) 宏觀 外觀，包括色澤，氣味， 味道 紅外和紫外光譜，包括比旋光度，折射率，和拉曼光譜分析 顆粒形態(tài)，包括掃描電子顯微鏡 粒徑分布，包括光散射方法和光學(xué)顯微鏡 X射線衍射 熱力學(xué)分析方法 ,包括差示熱分析和差示掃描量熱（ DSC） 色譜 定性 和純度，包括薄層層析（ TLC），氣相色譜（ GC）和高效液相色譜（ HPLC） 干燥和水分含量損失 (Karl Fischer) 熾灼殘?jiān)? 比表面積（ BET吸附等溫線） 表觀粉末密度 (疏松或緊實(shí) ) 粉末流動(dòng)性和壓縮性特 重金屬和砷含量 合適溶劑的溶解度 ,包括顏色和澄清度 pH值（如果原料藥是水溶性的） 微生物限度測試。具體的系統(tǒng)認(rèn)證在最后階段以及產(chǎn)品的擴(kuò)大生產(chǎn)中也應(yīng)當(dāng)保留。 最終形成的三個(gè)批次的 驗(yàn)證 可以提供必要的 驗(yàn)證 文件（ FDA所需的文件， 可 向 FDA表明原料藥的可重現(xiàn)性和過程把控）。 （ Eto是可以接受的） /清潔 /封閉的系統(tǒng)， —可戶外存儲(chǔ) （清潔程序 /抽樣計(jì)劃 /分析方法） 。 （影響化學(xué) /物理 /微生物特性的變量，建立相關(guān)性和再現(xiàn)性）。 。 為了復(fù)制一個(gè)有利的結(jié)果，避免重復(fù)的不利結(jié)果，我們必須用文件證明執(zhí)行過的操作以便我們有可以回顧（審查）、解釋和評(píng)判的記錄。 1. SOP編寫的是在一個(gè)工廠如何執(zhí)行基本操作的程序 。 包括： 設(shè)施、設(shè)備、計(jì)量校準(zhǔn)、人員、控制。通過給定的測定方法分析，規(guī)范一項(xiàng)最高水平的規(guī)定， XX含量不得超過 %。 d. 雜質(zhì)分布，包括有機(jī)和無機(jī)物質(zhì)。 實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員不應(yīng)該在沒有撰寫操作過程的情況下進(jìn)行一項(xiàng)檢測。為了符合 GMP要求，被報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并且能夠滿足被認(rèn)證的主管批次記錄的要求。 主文件還應(yīng)當(dāng)包括每步的生產(chǎn)指令，以及前面列在批次記錄部分的 GMP要求要素。 制造商必須為他的記錄建立一個(gè)審核條目，簽署關(guān)于此條目的文件對(duì)于那些難以管理的條目是十分有意義的，并且可以為增加這些條目的準(zhǔn)確性。 D. 藥品管理檔案 藥品管理檔案（ DMF）被定義為一個(gè)參考資料，可以為具體的設(shè)施，生產(chǎn)過程或者用于生產(chǎn)的文獻(xiàn)，加工，包裝，用于試驗(yàn)性新藥申請(qǐng)（ IND）的化合物（藥物）的保管，新藥申請(qǐng)（ NDA），簡略新藥報(bào)審（注：專用名詞，ANDA），或者抗生素類 6或 7提供詳細(xì)的信息。 D. 藥品管理檔案 API要求的新 （ II） DMF包含以下要素 ： 制造公司和制造步驟 在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)施和設(shè)備的介紹 關(guān)于清潔和廢物處置的清潔系統(tǒng)的介紹進(jìn)行 機(jī)構(gòu)組織，資質(zhì)和人員培訓(xùn) 原材料和包裝物料，包括規(guī)范，過程，儲(chǔ)存，和把控文件 質(zhì)量控制和檢驗(yàn)程序的說明 無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和把控（如果有此類產(chǎn)品的話） 質(zhì)量保證計(jì)劃的說明 穩(wěn)定性文件 環(huán)境影響報(bào)告書 變更或修訂 DMF的通知 承諾遵守 DMF中包含信息的官方承諾書 根據(jù) FDA頒布于 1995年的關(guān)于對(duì)手性藥物（ APIs）的上市指導(dǎo)，藥物公司可以選擇開發(fā)外消旋體藥物（ D和 L構(gòu)型各 50%或?qū)?yīng)異構(gòu)體）或者單一構(gòu)象的藥物。 為 APIs的穩(wěn)定性特征建立一個(gè)嚴(yán)格的檢測步驟是應(yīng)當(dāng)。 穩(wěn)定性強(qiáng)化試驗(yàn) 用于幫助分析在苛刻的溫度，光照，和濕度條件下藥物材料的在有或無氧（或空氣）時(shí)的分解路徑。 對(duì)于準(zhǔn)備儲(chǔ)存于冰箱或冷柜中的物質(zhì)：用 25℃ 60%RH 或 5℃ 和 ?15℃ 自然的相對(duì)濕度條件。 如果這種再加工步驟使用的非常頻繁的時(shí)候，仍然應(yīng)當(dāng)使這些過程成為生產(chǎn) SOP的一部分。 在任何情況下，仔細(xì)地評(píng)價(jià)中間體（關(guān)鍵或最終）或 API以確保它們的質(zhì)量，不被其中的副產(chǎn)物或雜質(zhì)所影響是至關(guān)重要的（注：這些副產(chǎn)物或雜質(zhì)可能會(huì)影響， 等）。 回收反應(yīng)物，中間體，從母液或?yàn)V液中回收 APIs是可以接受的，前提是這些過程滿足產(chǎn)品 /工藝規(guī)范。 回顧性驗(yàn)證的目的在于展示和利用這些文件，使中間體和 API的生產(chǎn)過程能夠被更好的把控，并提高可重復(fù)性。 J. 再認(rèn)證 一個(gè) API過程的再認(rèn)證可能需要在一個(gè)特定的時(shí)間間隔（每年一次）或當(dāng)設(shè)備，系統(tǒng)和操作過程發(fā)生重大改變時(shí)進(jìn)行。正式的再認(rèn)證過程的需求需要被制定成一個(gè)評(píng)估文件。如果有額外的純化步驟使殘留被移除，那么清潔程序就可以不那么的嚴(yán)格。 用于認(rèn)證的分析方法應(yīng)當(dāng)有對(duì)殘留和污染的足夠的靈敏度。 , March 15, 2023 雨中黃葉樹，燈下白頭人。 :52:3204:52:32March 15, 2023 1他鄉(xiāng)生白發(fā)，舊國見青山。 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1做前，能夠環(huán)視四周；做時(shí)，你只能或者最好沿著以腳為起點(diǎn)的射線向前。 :52:3204:52Mar2315Mar23 1世間成事，不求其絕對(duì)圓滿，留一份不足，可得無限完美。 。 , March 15, 2023 閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。勝人者有力，自勝者強(qiáng)。 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。 2023年 3月 15日星期三 上午 4時(shí) 52分 32秒 04:52: 1最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過于提升自我。 :52:3204:52Mar2315Mar23 1越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯(cuò)兒。 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1空山新雨后，天氣晚來秋。 :52:3204:52:32March 15, 2023 1意志堅(jiān)強(qiáng)的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 , March 15, 2023 很多事情努力了未必有結(jié)果，但是不努力卻什么改變也沒有。 。 :52:3204:52Mar2315Mar23 1故人江海別，幾度隔山川。所有的清潔程序應(yīng)該在合適的時(shí)間間隔檢查，以保證日常生產(chǎn)過程的高效。 清潔認(rèn)證程序應(yīng)當(dāng)包括用于生產(chǎn)關(guān)鍵或最終中間體以及API的設(shè)備。 依據(jù) ICH指導(dǎo)條目，清潔程序應(yīng)當(dāng)被認(rèn)證，清潔認(rèn)證應(yīng)直接歸于工藝過程控制中。 對(duì)于再認(rèn)證的評(píng)價(jià)和決定需要被文件化。這個(gè)測試方案或草案需要指明操作設(shè)備，關(guān)鍵步驟，并收集至少連續(xù)的三個(gè)指定的批次，以闡明 API的總體生產(chǎn)過程的一致性。 H. 回顧性認(rèn)證 (Retrospective validation of APIs) APIs的回顧性認(rèn)證包含審閱和分析，需利用統(tǒng)計(jì)學(xué)過程控制方法，物理過程參數(shù)，上一批次的分析性檢測數(shù)據(jù)（至少是正在生產(chǎn)這一批次的前一批），其中必須包括起始原料，中間體（關(guān)鍵或最終），和終產(chǎn)物的數(shù)值型數(shù)據(jù)。這一過程應(yīng)當(dāng)給出需要重做或再加工的批次的雜質(zhì)分布數(shù)據(jù)，并與正常的批次進(jìn)行比較。但是，未反應(yīng)物料回用或重復(fù)一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，則可以算成是再加工。 典型的穩(wěn)定性測試包括：外觀，藥物效力，手性測試，相關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)，產(chǎn)品分解物質(zhì)和污染物，此項(xiàng)目可用 HPLC檢測），水