【正文】 企業(yè)創(chuàng)造經(jīng)濟效益。 大多數(shù)人認為 制藥工藝驗證是美國人 “發(fā)明的 ”此項藥品質(zhì)量技術管控是 US 的 FDA的 Theodore E. Byers 和 Bernard T. Loftus提出的。 The truth is that many of our fundamental concepts of pharmaceutical process validation came to us from “Validation of Manufacturing Processes,” Fourth European Seminar on Quality Control, September 25, 1980, Geneva, Switzerland, and Validation in Practice, edited by H. Sucker, Wissenschaftliche Verlagsegesellschaft, GmbH, Stuttgard, Germany, 1983. 2. 工藝驗證 ?三個關聯(lián)詞 Qualification 確認 針對設施、儀器和設備、原料和產(chǎn)品等， 注重“做的結果”，保證“做的東西正確”。 Validation 驗證 針對方法，注重“過程”，保證“做得正確”。 Certification 認證 依法認可制度。 藥品 GMP認證 國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種實施 GMP監(jiān)督檢查并取得認可的一種制度，是國際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的一種科學的先進的管理手段。 法定認證機構 中國藥品認證委員會（ china certification mittee for drugs,縮寫為 cccd） 比如你要找一個 （ 男 /女 ） 朋友： ? 首先必須是一個 （男 /女 ） 的，你進行qualification（合格，限制） ? 然后她必須合乎你的要求： 帥氣 /漂亮 ， 能干大度 /賢惠 ，你要進行 Verification（確認） , 主要是看看是否 帥氣 /漂亮 ， 能干大度 /賢惠 。 ? 最后還要看是不是適合你：這時要進行validation（驗證） 。 原輔料可以利用化學合成、發(fā)酵、酶促反應合成、重組DNA、從天然產(chǎn)物中提取或這些方法組合的工藝技術進行生產(chǎn)。 ?間歇生產(chǎn)工藝提供的原料是可追溯的 ， 連續(xù)過程 可能在連續(xù)反應器中進行， 對其唯一性識別或可追溯是不可行的 。 ?在經(jīng)濟上， 對許多 新的藥物活性成分的生產(chǎn)，連續(xù)操作是不合適的而普遍采用間歇生產(chǎn)工藝；大多數(shù)藥物用相同的輔料加工，且用量比活性成分高得多，因此，輔料生產(chǎn)工藝常常涉及連續(xù)過程。 原輔料生產(chǎn)工藝驗證 原輔料生產(chǎn)工藝驗證 Process Validation of Pharmaceutical Ingredients 原料藥 Bulk drug ?藥劑的 生產(chǎn)，在 所有步驟 （單元操作）都在工藝驗證范圍內(nèi)。例如，清洗、稱重、量取、混合、混配、包裝和貼簽。 ?原料藥 的生產(chǎn)，納入工藝驗證的是一些 關鍵步驟 （單元操作）。但關鍵步驟并不是僅限于最后一步，能夠包括引入主要分子結構元素、導致主要化學轉化，以及引入重大雜質(zhì)或除去重要雜質(zhì)的步驟。 ?為了達到驗證的目的 ，制造商應該確定、管控和監(jiān)控影響活性成分（ API）重要質(zhì)量指標的關鍵工藝參數(shù)。與質(zhì)量不相關的工藝參數(shù)，比如，控制使能耗或設備使用最低的變量是不必包括在工藝驗證中的。 ? 確定關鍵工藝參數(shù)的途徑 涉及制訂“關鍵步驟的分析”。 ? 在為了確定那些可以影響整個工藝特性的關鍵過程變量的工藝確認階段，制造商面臨單元操作（反應步驟、結晶和沉淀分離）的挑戰(zhàn)。 Figure 1 Working in parallel API生產(chǎn) 初始配方研發(fā) API 藥品 藥物發(fā)現(xiàn) 分析方法研發(fā) 化學工藝研發(fā) 配方研發(fā) 新藥注冊申請 臨床 API生產(chǎn) 臨床藥品生產(chǎn) 分析方法驗證 化學工藝持續(xù)研發(fā) 混配工藝研發(fā) 工藝驗證 新藥申請與許可前審查 藥品生產(chǎn) 化學工藝研究 可單用 分析方法 作為API和藥品之間的重要 技術橋梁 。 從開發(fā)、臨床研究、工藝研發(fā)和工藝驗證到生產(chǎn)各階段。 ?工藝驗證應證實每個 API雜質(zhì)情況 在限定的范圍內(nèi)，在工藝開發(fā)或用于臨床和毒理研究的批量生產(chǎn)期間確定的雜質(zhì)情況是可比較的或比歷史的數(shù)據(jù)更好。 ? FDA指南對藥用物質(zhì)的雜質(zhì)要求 單雜不超過 %并應該是用一個可驗證的分析方法充分地表征和定量。 ? USP允許 在藥物活性成分中存在不超過 2%的一般無毒性雜質(zhì)。 ?雜質(zhì)包括： 殘留原料、中間體、試劑、副產(chǎn)、降解產(chǎn)物、催化劑、重金屬 、電解質(zhì)、助濾劑和殘留溶劑等 ?對 APIs 成功的驗證項目的目標之一 是雜質(zhì)情況控制維護以及保證污染物和雜質(zhì)量盡可能的小。 ?為了實現(xiàn)可追溯，對生產(chǎn)的每一批 API都應該在 批結束的報告中列出以下信息 ： 批號和量 Batch identity and size 生產(chǎn)日期 Date of manufacture 生產(chǎn)地點 Site of manufacture 生產(chǎn)工藝說明 Specifics of the manufacturing process 雜質(zhì)含量（單和總雜） Impurity content (individual and total) 所用分析方法參考 Reference to analytical procedures used 批處理 Disposition of the batch B. API 目前， APIs的絕大多數(shù)是有機的、碳基 、化學治療劑，通過化學合成或發(fā)酵技術制備，或經(jīng)由天然產(chǎn)物分離。 ?90%以上的活性藥物是固體，其多數(shù)是白色和晶體，并具有精確的熔點或范圍。其余室溫下是液體，還有少量的是醫(yī)學氣體。 ? APIs的分子量范圍 100~1000，傾向于 300左右；熔點在 100~300176。C。 Active Pharmaceutical Ingredient B. API APIs本質(zhì)上屬于下面四類化學品之一 : （磺胺醋酰鈉、 愈創(chuàng)木酚磺酸鉀 、 水楊酸鎂，等）約占 30% 2. 弱堿及其鹽 （鹽酸奧昔布寧、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氫溴酸東莨菪堿、枸櫞酸它莫西芬，等）約占 45% （中性分子：水合三氯乙醛、氫化可的松、睪酮、甘露醇，等）約占 15% 4. 四元化合物 （取代銨鹽、氯化乙酰甲膽堿、溴美噴酯、及碘依可酯，等）約占 10% ? FDA 原則 “You are what you claim you are” 同食品、藥品和化妝品一樣適用于 APIs 。 比如，葡萄糖： 它被用作為烘焙食品的甜味劑時，它是食品原料（成分）并符合食品的要求。 它用作為片劑、膠囊或液體制劑的甜味劑或稀釋劑的時候，它是一個輔料。 它用于無菌葡萄糖注射劑的時候，它是活性藥物成分，而一個 API就必須通過內(nèi)毒素和 5羥甲基呋喃含量的檢測和測試。 藥用輔料 （非活性成分） 不同于藥物活性物質(zhì)的或（經(jīng)過安全評價的）藥品的物質(zhì)，其在藥物劑型中具有以下功能： （１） 輔助藥品加工 (例如，粘結劑、 崩解劑、潤滑劑、懸浮劑 , 助濾劑 ) （２）保護、支撐，或提高穩(wěn)定性、生物利用度或病人的順應性 (如 , 螯合劑 , 表面活性劑 , 甜味劑 ) （３）幫助產(chǎn)品的識別 (如，色素 , 香料 , 成膜物 ) （４） 提高藥物在存儲或使用 期間的 整體安全性和有效性的其他 功能（如，惰性氣體、防腐劑、避光劑）。 與 APIs一樣 ，藥用輔料也是通過化學合成、發(fā)酵、從天然產(chǎn)物中提取等工藝生產(chǎn)的。在粘土、纖維素、淀粉和天然膠類藥用輔料的生產(chǎn)中 通常的純化工序可以不用 。另外，在加工期間的 某些輔料物理化學變化是不罕見的 。 與 APIs不一樣 , 許多輔料具有復雜的化學和物理結構難以用現(xiàn)代分析和色譜方法檢測的。 估計 目前有 超過 1000種藥用輔料 在全球使用。 上述指南文件的確沒有