原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀(文件)
【正文】 實際研發(fā)過程會有多批數(shù)據(jù)，一般情況下，除批檢驗報告外，還需要提供各個批次檢測結(jié)果的數(shù)據(jù)匯總。 ? 產(chǎn)品質(zhì)量信息 逐項說明質(zhì)量研究資料顯示的產(chǎn)品質(zhì)量情況，包括與已上市產(chǎn)品進行的質(zhì)量對比研究資料及結(jié)果。 ? 關(guān)注影響產(chǎn)品安全性、有效性的重要質(zhì)量特征，如粒度、晶型等研究。 ? 關(guān)注檢測項目的互補性、原料藥與制劑標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性。 Enalapril Maleate的強制降解試驗 溶液狀態(tài) 降解條件 降解情況 酸水解 ， 80℃ 下 18h 約降解 20%，降解產(chǎn)物為 Ⅰ 、Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 、 Ⅴ 堿水解 ， 80℃ 下 3h 完全降解為 Ⅱ 氧化 30%雙氧水， 5天 無明顯降解 光照 2mg/ml的水溶液和 ，分別在 40℃ 下進行白熾光106 Lx ? 按風(fēng)險級別分類管理 有充分閾值相關(guān)機理證據(jù)（實驗）的遺傳毒性化合物 參照 Q3C“雜質(zhì)指導(dǎo)原則”中二類溶劑的限度確定方法，計算“每日最大允許暴 露量”（ PDE） 無充分閾值相關(guān)機理證據(jù)（實驗）的遺傳毒性化合物 替代研究，消除雜質(zhì) 如無法避免， CMC控制在“合理可行的最低限量（ ALARP）” ? 評估遺傳毒性雜質(zhì)的決策樹 雜質(zhì)譜分析 — 甄別不適宜的合成路線 雜質(zhì)譜分析 — 建立針對性控制特定雜質(zhì)的分析方法 某藥物，基于工藝的雜質(zhì)譜分析可能產(chǎn)生雙氮雜質(zhì) B，但起初建立的分析方法未檢測到，鑒于其遺傳毒性，重新建立針對性方法檢出，盡管含量低，仍予以嚴(yán)格控制（雜質(zhì)對照品法， ppm水平）。 1A亞組： Pt、 Pd 1B亞組： Ir、 Rh、 Ru、 Os 1C亞組： Mo、 Ni、 Cr、 V 第 2類金屬：具有低的安全性擔(dān)憂。 Fe、 Zn等。 解讀與分析 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品 藥品不同研發(fā)階段推進的基準(zhǔn)物 — 量值傳遞和溯源、保持藥物物質(zhì) 基礎(chǔ)的恒定。 ? 標(biāo)準(zhǔn)品 — 系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位計；用于其他用途的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)稱為對照品。 附件 2，申報資料 11：提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。 ? 對照品建立的關(guān)鍵是要能溯源到上級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，采用該對照品檢測結(jié)果存在爭議時，應(yīng)采用一級對照物質(zhì)復(fù)檢。 ? 制備標(biāo)定對照品（標(biāo)準(zhǔn)品） — 提供相應(yīng)研究資料，制定對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 基本要求 ? （ 1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件： ? （ 2）闡述包材的選擇依據(jù) ? （ 3）描述針對所選用包材進行的支持性研究 項目 包裝容器 包材類型 包材生產(chǎn)商 包材注冊證號 包材注冊證有效期 包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號 解讀與分析 ? 包材類型應(yīng)明確結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。 避免不合理的包材使用： PVC（輸液）、天然膠塞、非易折安瓿等包材強制淘汰的材料。 （ 1）試驗樣品 批號 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點 批量 包裝 試驗類型 例如，影響因素、加速、長期試驗 （ 2）研究內(nèi)容 （ 3）穩(wěn)定性結(jié)論 對各項穩(wěn)定性考察結(jié)果進行總結(jié)，并提出擬定的貯藏條件和有效期。 ? 試驗內(nèi)容： 一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，在必要情況下進行中間條件試驗。 ? 有效期： 藥品的有效期將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 ? 具體表格參見制劑項下。 ? CTD要求 — 與國際接軌的不僅僅是格式。但需關(guān)注各模塊間的有機聯(lián)系，避免人為割裂 … ? CTD格式的分析方法體現(xiàn)了分析操作標(biāo)準(zhǔn)化（ SOP），以SOP文件的形式具體化、規(guī)范化檢測過程中的關(guān)鍵控制點，保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠、可重現(xiàn)。 ? 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。 ? 考察項目： 選擇在藥品貯藏期間易于變化，并可能影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便靈敏、客觀、全面地反映藥品穩(wěn)定性。 加速和長期試驗，三批，應(yīng)具有充分的代表性。 基本要求 ? 總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化
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