【正文】 Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 規(guī)避研發(fā)風(fēng)險 提高研發(fā)效率 熟悉 法律法規(guī) 了解 技術(shù)要求 論證 新藥立項 規(guī)劃 藥物研發(fā) 分析 階段研究 檢驗 研發(fā)目標(biāo) 研發(fā)關(guān)注 藥學(xué) 藥理毒理 臨床 立研環(huán)節(jié) 研究基礎(chǔ) 研究支持 目標(biāo)定位 新藥立項關(guān)注 ? 臨床病例 選擇難易 ? 疾病周期 藥物特點 ? 評價指標(biāo) 難易程度 ? 臨床研究 風(fēng)險環(huán)節(jié) 關(guān)注立項背景調(diào)研 與研究藥物相關(guān)背景 如結(jié)構(gòu) /組分，物理化學(xué)特性 同類藥物結(jié)構(gòu) /組分的可能作用機制 同類藥物的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) 上市情況（安全、有效） 重要 ADR：最新報道 說明書修改 關(guān)注 研發(fā)立項背景調(diào)研 ? SFDA撤銷甲磺酸培高利特（ 19882023年） 美撤市 : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險 ? SFDA撤銷 鹽酸芬氟拉明（ 19732023年） 引起 心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈 等嚴(yán)重不良反應(yīng) 用于減肥風(fēng)險利弊 立項關(guān)注 背景調(diào)研 ? SFDA 2023年 9月 25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑 （ 20232023年） 2023年 9月 23日 EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑） 同日， FDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 新的復(fù)方制劑： 報送 22資料。 + 1主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + 2致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + 2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗資料及文獻(xiàn)資料。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其 單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的 90%以上 。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從 單一 植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的 一類或數(shù)類成份 組成的有效部位及其制劑，其 有效部位含量應(yīng)占提取物的 50％以上。 ? 長毒： 2個劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測指標(biāo)偏少。 藥理 : 藥效 177。 中藥 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2023]3號 ,1/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等 有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或 劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究 ? 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2023]3號 ,1/08 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑 與其普通制劑在藥學(xué)、 生物學(xué)的對比研究試驗資料 ? 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分 PK 成分復(fù)雜的： 藥效比較 毒性比較 中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注 [2023]3號 ,1/08 ? 第十四條 需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型 、 改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請， 應(yīng)以原劑型 、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑 為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗（對照可僅設(shè)一個高劑量組） 。 二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （一）含有 生藥粉 的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外）， 如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型 。 （五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的 順應(yīng)性 等問題，合理選擇輔料種類及用量。 1．用量：每次服用量以 1片為宜，一般不超過 2片。 化藥 1藥理毒理研究資料綜述。 化藥 ? 說明 1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng) 報送資料項目 22。 ? 中藥復(fù)方制劑 應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。 中藥 注冊分類 6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑 藥理 : 藥效 毒理 : 一般藥理、急毒、長毒 ? 中藥 附件 1： （ 9）資料項目 26生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料： 用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細(xì)胞毒作用等的新藥 ），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。 中藥 ? 關(guān)注 藥物與臨床用藥人群 新適應(yīng)證的劑量、周期 充分的試驗研究依據(jù) 綜合利弊評價 氧氟沙星 增加使用人群：兒科用藥 ? 動物研究：對軟骨發(fā)育影響？ ? 說明書：禁用于幼兒 藥物與臨床用藥人群 XXXX 顆粒劑 改劑型 + 增加兒童使用 不批準(zhǔn)理由： 兒童：已引起多起嚴(yán)重 ADR 國外： 正進(jìn)行危險 /效益評估； 歐盟規(guī)定 12歲禁用； 國內(nèi)： 批準(zhǔn)的口服制劑限成人使用 藥物與臨床用藥人群 XXX 片 ? 治療 :慢性病毒性肝炎 ? 原用于帶狀皰疹等常見病毒性疾病 ? 原長毒 :1月 問題： ? 抗肝炎病毒模型藥效支持？ ? 動物長期毒性試驗支持？ 充分的試驗研究依據(jù) XXX 軟膠囊劑 新適應(yīng)證：治療病毒性皰疹、生殖器皰疹 ? 藥效學(xué)：僅單純皰疹病毒試驗 實驗設(shè)計不合理 病毒譜不全，病毒株少 未進(jìn)行陰道感染試驗 充分的試驗研究依據(jù) XXXX注射液 ? 藥效： 內(nèi)毒素性休克模型治療 ? 療效強度對危重病治療要求 ? ? 安全考慮： 膿毒癥休克存在多臟器功能障礙，一般有不同程度的肝、腎損害，而該藥潛在肝、腎毒性，可能使損害加重 綜合利弊評價 XXX片 ? 生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 圍產(chǎn)期 + ? 擬定的適應(yīng)證 ？ 綜合利弊評價 一、新藥研發(fā)概述 二、申報與研發(fā)實例淺析 三