【正文】 顧 . 應(yīng)對(duì)所有獲得許可證的藥品， 包括那些僅供出品的藥品， 進(jìn)行定期或滾動(dòng)式的質(zhì)量回顧以證明所用工藝的始終一致性，起始原料和成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適當(dāng)性，并重點(diǎn)反映出變化趨勢(shì)以及產(chǎn)品和工藝的改進(jìn)。 (4) 對(duì)所有關(guān)鍵性的偏差或不符合項(xiàng)以及與之相關(guān)的調(diào)查、 整改結(jié)果和預(yù)防措施的有效性 進(jìn)行回顧。 (8) 對(duì)所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴、召回、 調(diào)查 進(jìn)行回顧。 (12)已進(jìn)行驗(yàn)證的設(shè)備清單和再驗(yàn)證的日期。 應(yīng)有適用的管理程序，應(yīng)在自檢中對(duì)這些程序的有效性進(jìn)行確認(rèn)。 第一章 質(zhì)量管理 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 8/42 第二章 人員 原則 良好的質(zhì)量保證體系的建立和保持以及藥品的正確生產(chǎn)都需要依靠人來(lái)完成，因此必須有足夠的高素質(zhì)人員來(lái)承擔(dān)企業(yè)的全部工作和責(zé)任。 . 生產(chǎn)廠應(yīng)有組織機(jī)圖，重要崗位的負(fù)責(zé)人應(yīng)有明確的書面崗位職責(zé)，并有權(quán)履行其職責(zé)。通常，關(guān)鍵崗位人員應(yīng)為全職人員。 b) 對(duì)于在歐共體之外生產(chǎn)的藥品，受權(quán)人必須確保每批進(jìn)口藥品在進(jìn)口國(guó)均經(jīng)過(guò)第 51 條款 1(b) 中規(guī)定的檢查。 . 生產(chǎn)部門的負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)以下職責(zé)： (1) 確保產(chǎn)品按適當(dāng)?shù)奈募M(jìn)行生產(chǎn)和貯存，以達(dá)到質(zhì)量要求。 (5) 確保相關(guān)驗(yàn)證工作的進(jìn)行。 (3) 確保所有必須檢驗(yàn)項(xiàng)目的進(jìn)行。 (7) 確保相關(guān)驗(yàn)證工作的進(jìn)行。關(guān)于國(guó)家法規(guī)方面的內(nèi)容包括： ◆ 書面程序和其它文件（包括修訂）的批準(zhǔn)； ◆ 生產(chǎn)環(huán) 境監(jiān)控； ◆ 工廠衛(wèi)生； ◆ 工藝驗(yàn)證； ◆ 培訓(xùn)； ◆ 物料供應(yīng)商的批準(zhǔn)和檢查； ◆ 合同生產(chǎn)廠的批準(zhǔn)和檢查； ◆ 物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控； ◆ 記錄的保存； ◆ 檢查對(duì) GMP 的執(zhí)行情況； ◆ 對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行檢查、調(diào)查和取樣。應(yīng)保存培訓(xùn)記錄。對(duì)他們應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)督。衛(wèi)生規(guī)程應(yīng)由管理人員改進(jìn)，并在培訓(xùn)時(shí)進(jìn)行充分討論。 . 應(yīng)采取措施確保任何患有傳染病及體表有外傷的人員不得從事藥品生產(chǎn)操作。 . 生產(chǎn)操作人員的手不得直接接觸未包裝的產(chǎn)品以及任何與產(chǎn)品接觸的設(shè)備部位。為了避免交叉污染、灰塵或污垢以及其它影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素 ，廠房和設(shè)備的布局及設(shè)計(jì)應(yīng)使產(chǎn)生誤差的危險(xiǎn)減至最低限度，并易于有效的清潔和維護(hù)保養(yǎng)。 . 廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)條件。生產(chǎn)區(qū)、貯存區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)不得成為不在這些地方工作的人員的通道。具有工業(yè)毒性的產(chǎn)品（如：殺蟲劑和除草劑）的生產(chǎn)不得與藥品生產(chǎn)使用同一廠房。 . 線管、 照明設(shè)施、通風(fēng)端和其它輔助設(shè)施在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的凹陷處。 . 選用適當(dāng)?shù)目照{(diào)設(shè)備（包括溫度以及必要的濕度和過(guò)濾裝置），以保證生產(chǎn)區(qū)內(nèi)通風(fēng)良好，即適宜于產(chǎn)品和操作者，又不影響外部環(huán)境。 . 生產(chǎn)區(qū)尤其是生產(chǎn)線的目檢部位應(yīng)有良好的照明設(shè)備。如果 需要特殊的貯存條件（如，溫度、濕度），應(yīng)提供，并定期檢查和監(jiān)控。任何系統(tǒng)取代物理隔離系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)有同等的安全性。 . 高活性物料或產(chǎn)品應(yīng)貯存于安全 區(qū)內(nèi)。 . 控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)設(shè)計(jì)合理，便于檢驗(yàn)操作。 第三章 廠房和設(shè)備 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 13/42 附助區(qū) . 休息和茶點(diǎn)實(shí)應(yīng)與其它區(qū)域分開。在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)存放的零配件和工具，應(yīng)保存在專用的房間內(nèi)或帶鎖的小柜中。 . 生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)易于徹底清潔。 . 設(shè)備的安裝不應(yīng)發(fā)生差錯(cuò)或產(chǎn)生污染。 . 對(duì)于測(cè)量、稱量、記錄和控制設(shè)備，應(yīng)采用合適的方法在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行校驗(yàn)和檢查，并 保存這些檢測(cè)的記錄。 . 不合格的設(shè)備應(yīng)盡可能地搬離生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，或至少應(yīng)有醒目的不合格標(biāo)志。文件的清晰度是至關(guān)重要的 。 規(guī)程 ：提供了進(jìn)行某項(xiàng)具體操作的規(guī)定，如：清潔、著裝、環(huán)境控制、取樣、檢驗(yàn)、設(shè)備操作等。 . 文件內(nèi)容不應(yīng)含糊不清，其標(biāo)題、類別和目的應(yīng)表述明確。 . 文件應(yīng)定期審查、修訂，以保持其時(shí)效性。文件中應(yīng)有足夠的空間以便于填寫數(shù)據(jù)。 . 數(shù)據(jù)可通過(guò)電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相或其它可靠的方式記錄，但應(yīng)有可行的與所使用系統(tǒng)相關(guān)的詳細(xì)規(guī)程，并應(yīng)檢查記錄的準(zhǔn)確性。 第四章 文 件 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 15/42 文件要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、包裝材料和成品應(yīng)有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)并注明日期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原輔料或成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相類似。 第四章 文 件 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 16/42 . 生產(chǎn)處方應(yīng)包括： a) 產(chǎn)品名稱和與該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的產(chǎn)品編碼； b) 劑型、規(guī)格和批量； c) 所用原輔料清單，包括每一種物料的名稱、編碼（該編碼對(duì)某一物料是唯一的）和用量；指出在工藝過(guò)程中消失的任何物料； d) 產(chǎn)品最終收率的可接受限度，如果需要也應(yīng)有中間產(chǎn)品收率的可接受限度。包裝規(guī)程通常包括或涉及以下內(nèi)容： a) 產(chǎn)品名稱； b) 劑型和規(guī)格； c) 包裝規(guī)格按產(chǎn)品在最終包裝容器內(nèi)的數(shù)量、重量或體積表示； d) 一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)批量產(chǎn)品所需全部包裝材料的清單。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)避免發(fā)生書寫錯(cuò)誤，記錄上應(yīng)記錄正在生產(chǎn)中的產(chǎn)品批號(hào)。（包括加入回收料或返工料的批號(hào)和數(shù)量）； f) 任何與生產(chǎn)相關(guān)的操作或事項(xiàng)和使用的主要設(shè)備； g) 生產(chǎn)過(guò)程控制記錄、過(guò)程控制人員簽名及過(guò)程控制的結(jié)果； h) 生產(chǎn)各階段的產(chǎn)品收率； i) 特殊問(wèn)題的說(shuō)明，包括對(duì)生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程的偏差處理的細(xì)節(jié)，以及批 準(zhǔn)人的簽名。 在任何包裝操作開始之前，應(yīng)有檢查設(shè)備和工作場(chǎng)所無(wú)上批產(chǎn)品，無(wú)計(jì)劃生產(chǎn)批所不需要的文件或物料，設(shè)備已清潔待用，并作記錄。 . 接收記錄應(yīng)包括： a) 交貨單和包裝上的物料名稱； b) 內(nèi)部使用的物料名稱和 /或物料編碼（如果與 a）項(xiàng)不同）； c) 接收日期； d) 供應(yīng)商名稱和生產(chǎn)廠家名稱（如果可能）； e) 生產(chǎn)廠家的批號(hào)或相關(guān)參考號(hào)； f) 接收的總數(shù)量和包裝件數(shù)； g) 接收編號(hào)； h) 任何相關(guān)的說(shuō)明（如：對(duì)包裝狀況）； . 應(yīng)制定原輔料、包裝材料和其它物料的內(nèi)部貼簽、待檢及貯存的書面操作規(guī)程。 其它 . 應(yīng)制定物料和產(chǎn)品放行和拒收的書面規(guī)程，尤其是受權(quán)人按照 2021/83/EC《指南》第51 條之要求批準(zhǔn)放行供銷售的成品。 a) 驗(yàn)證； b) 設(shè)備安裝和校驗(yàn)； c) 維修、清潔和消毒； d) 人員情況，包括：培訓(xùn)、著裝和衛(wèi)生； e) 環(huán)境監(jiān)控； f) 昆蟲預(yù)防； 第四章 文 件 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 19/42 g) 用戶投訴； h) 產(chǎn)品召回； i) 退貨。 第四章 文 件 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 20/42 第五章 生產(chǎn) 原則 生產(chǎn)操作必須按規(guī)定的程序進(jìn)行，必須符合 GMP 的原則，以確保產(chǎn)品達(dá)到 所要求的質(zhì)量，并滿足相關(guān)生產(chǎn)許可證和銷售許可證的要求。必要時(shí)對(duì)包裝進(jìn)行清潔，并貼簽標(biāo)明規(guī)定的內(nèi)容。 . 所有物料和產(chǎn)品都應(yīng)按生產(chǎn)廠家確定的合適的條件貯存，并有序保管，以便于分批存放和庫(kù)存周轉(zhuǎn)。 . 使用干燥物料和進(jìn)行干燥產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)采取特殊的預(yù)防措施，避免粉塵的產(chǎn)生和飛揚(yáng)， 尤其是高活性和敏感性物質(zhì)。 . 應(yīng)對(duì)將產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域傳送到另一個(gè)區(qū)域所使用的管線和設(shè)備接口進(jìn)行檢查，確保其正確連接。 . 通常，應(yīng)避免在藥品生產(chǎn)區(qū)使用制藥設(shè)備生產(chǎn)非藥用產(chǎn)品。注射劑、大量使用和 /或長(zhǎng)期使用的藥品一旦污染可能是最嚴(yán)重的。 . 當(dāng)采用任何一種新的生產(chǎn)處方或制備方法時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證其在常規(guī)生產(chǎn)中的適宜程度。 原料 . 原輔料的采購(gòu)是一項(xiàng)重要的工作。企業(yè)與供應(yīng)商就有疑問(wèn)的原輔料生產(chǎn)和控制方面的問(wèn)題（包括物料處理、貼簽和包裝要求以及投訴和拒收程序）進(jìn)行討論是有益的。標(biāo)簽至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： — 產(chǎn)品名稱和內(nèi)部編碼； 第五章 生 產(chǎn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 22/42 — 接收批號(hào)； — 內(nèi)容物的狀態(tài)（如：待檢、檢驗(yàn)中、合格、不合格）； — 有效期或復(fù)檢日期。 . 只有經(jīng)質(zhì)量控制部門檢驗(yàn)合格，并在貨架壽命期內(nèi)的原輔料方可使用。 生產(chǎn)操作：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 . 在任何生產(chǎn)操作開始前，確保工作區(qū)域和設(shè)備的清潔，并沒(méi)有與本次操作無(wú)關(guān)的任何原輔料、產(chǎn)品、產(chǎn)品剩余物或文件。 . 任何與預(yù)期產(chǎn)量的明顯偏差均應(yīng)記錄并進(jìn)行調(diào)查。裁切過(guò)的標(biāo)簽和其它印字包裝材料應(yīng)按分類置于密閉的包裝容器內(nèi)貯存和輸送，以避免混淆。 包裝操作 . 制訂包裝計(jì)劃時(shí)，應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混淆或差錯(cuò)的危險(xiǎn)降至最小限度。 . 在每一包裝工作臺(tái)或包裝生產(chǎn)線上應(yīng)標(biāo)明正在生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱和批號(hào)。 . 通常，灌封后應(yīng)盡可能快地進(jìn)行貼簽。 . 當(dāng)使用裁切過(guò)的標(biāo)簽和不在線打印操作時(shí)應(yīng)特別注意。 . 包裝過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品的在線控制至少應(yīng)包括對(duì)下列項(xiàng)目的檢查： a) 包裝的外觀； b) 包裝是否完整； c) 使用的產(chǎn)品和包裝材料是否正確； d) 加印的內(nèi)容是否正確； e) 生產(chǎn)線上的監(jiān)測(cè)裝置功能正常與否。 . 在待包裝產(chǎn)品和印字包裝材料的數(shù)量以及成品數(shù)量的平衡過(guò)程中發(fā)現(xiàn)任何明顯或異常的偏差時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，做出合理說(shuō)明后，方可放行。 . 成品放行前需進(jìn)行的成品和文件的審核，見第六章 質(zhì)量控制 。無(wú)論采取那種處理方式均應(yīng)由授權(quán)人批準(zhǔn)，并作記錄。 第五章 生 產(chǎn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 24/42 . 將符合質(zhì)量要求的同一產(chǎn)品先前批次的部分或全部回收料在確定的生產(chǎn)工序加入正在生產(chǎn)的產(chǎn)品這一做法，應(yīng)事先得到批準(zhǔn)。 . 對(duì)于退貨且曾在生產(chǎn)廠家控制以外的產(chǎn)品，應(yīng)予以銷毀，除非確信其質(zhì)量符合要求；只有在質(zhì)量控制部門根據(jù)書面程序評(píng)估后方考慮退貨產(chǎn)品的重新銷售、重新貼簽或加入以后批次的產(chǎn)品 中進(jìn)行回收利用。 第五章 生 產(chǎn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 25/42 第六章 質(zhì)量控制 原則 質(zhì)量控制涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)，以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和發(fā)放程序，以確保進(jìn)行了必要的相關(guān)檢驗(yàn)，在判定質(zhì)量合格之前，物料不得放行使用，或產(chǎn)品不得放行銷售或供應(yīng)。部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有一定的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，并管理一個(gè)或幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室。所有的操作應(yīng)完全按照書面的程序進(jìn)行，并作必要的記錄。 . 實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)與其工作性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。 . 對(duì)于某些數(shù)據(jù)（如：分析檢驗(yàn)結(jié)果、收率、環(huán)境控制等），建議以適當(dāng)?shù)姆绞奖４嬗涗?，以便進(jìn)行趨勢(shì)評(píng)估。為了監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)，還可取其它樣品（如：生產(chǎn)開始或結(jié)束時(shí)的樣品）。任何計(jì)算均應(yīng)仔細(xì)復(fù)核。 . 長(zhǎng)期使用的試劑應(yīng)標(biāo)明配制日 期并有配制人簽名。在某些情況下，應(yīng)于接收時(shí)或使用前對(duì)試劑進(jìn)行鑒別試驗(yàn)和 /或其它檢驗(yàn)。 銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 . 產(chǎn)品銷售 后，應(yīng)繼續(xù)對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便發(fā)現(xiàn)任何影響相關(guān)包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性因素（如：雜質(zhì)、溶出度曲線等）。重組產(chǎn)品（ reconstituted product） 的穩(wěn)定性考察在產(chǎn)品開發(fā)階段進(jìn)行，不必再對(duì)銷售產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但是，如果有關(guān)系，也可對(duì)重組產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。 察方案有所不同，但應(yīng)有充分理由并在方案中予以說(shuō)明（例如：檢測(cè)周期，或可根據(jù)更新后 ICH 要求進(jìn)行的調(diào)整）。 如 有 科學(xué) 依據(jù) ，可采用 括號(hào)法和矩陣法的 設(shè)計(jì)原則。當(dāng)穩(wěn)定性考 察未在半成品或成品生產(chǎn)場(chǎng)所進(jìn)行時(shí)， 相關(guān)方應(yīng) 簽訂一份書面協(xié)議。 應(yīng)根據(jù)本《指南》第八章的要求考慮可能對(duì)已銷售產(chǎn)品產(chǎn)生的影響，并與權(quán)威部門進(jìn)行磋商。合同中必須清楚地闡述放行每一批產(chǎn)品供銷售的受權(quán)人的全部職責(zé)。 . 委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)的所有安排（包括技術(shù)上的變更或其它安排 ）都應(yīng)符合相關(guān) 產(chǎn)品市場(chǎng)許可證的要求。 . 委托方應(yīng)確保受托方提供的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或由受權(quán)人批準(zhǔn)放行。 . 受托方在沒(méi)有取得委托方的事先評(píng)價(jià)和同意之前，不得將根據(jù)合同委托給他的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。合同中與技術(shù)有關(guān)的內(nèi)容應(yīng)由具備制藥技術(shù)、檢驗(yàn)分析和 GMP 知識(shí)的人員起草。如果是委托檢驗(yàn)，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。 ，受托方應(yīng)清楚自己須接受主管當(dāng)局的檢查。該負(fù)責(zé)人應(yīng)有足夠的人員予以協(xié)助。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人通常應(yīng)參與這類問(wèn)題的調(diào)查研究。 . 投訴處理記錄應(yīng)定期復(fù)查，以便發(fā)現(xiàn)需要注意的特殊的或重復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題，以及那些可能需要召回的產(chǎn)品。通常 ，該負(fù)責(zé)人應(yīng)獨(dú)立于市場(chǎng)銷售系統(tǒng)。 ，應(yīng)立即通知產(chǎn)品銷往國(guó)家的主管當(dāng)局 . ，銷售記錄應(yīng)包含批發(fā)商和直接客戶的詳細(xì)資料（包括：地址、工作時(shí)間內(nèi)外的電話號(hào)碼和 /或傳真號(hào)、銷售產(chǎn)品的批號(hào)和數(shù)量），第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 32/42 包括出品產(chǎn)品和樣品。 第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 33/42 第九章 自查 原則 為了檢查 GMP 的執(zhí)行情況，提出必要的整改措施，應(yīng)進(jìn)行自查。 . 所有的自查都應(yīng)