【正文】 子產(chǎn)業(yè)化的過程中，以外用重組人堿性成纖維細胞生長因子為核心，研究開發(fā) 出一系列的新劑型，為本項目的后續(xù)發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。 4. 項目的技術(shù)特色和水平 . 成果來源及知識產(chǎn)權(quán)情況 重組人堿性成纖維細胞生長因子是國家一類新藥，由北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司和暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)中心共同研制，并取得多項國家專利和國際專利。 . 重點解決的技術(shù)關(guān)鍵問題 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）新劑型開發(fā)中若保護劑選擇不當，經(jīng)常會出現(xiàn)主藥活性喪失或無法檢測或刺激性大等問題，所以蛋白活性保護、檢測方法靈敏度與特異性問題尚需優(yōu)化。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）外用溶液的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點 . 主要研究內(nèi)容 . 外用溶液的處方： 采用 MTT 法分別考察所用輔料、試劑對 rhbFGF 的穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交及均勻設(shè)計考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。 . 滴眼液的制備及質(zhì)量標準控制： 通過試驗確定常規(guī)制備方法是否能滿足滴眼劑外觀形狀的要求；采用澄明度檢測儀檢測澄明度，并進行無菌檢測；參照凍干粉劑的檢定規(guī)程，摸索滴眼劑的活性測定方法。 . 已經(jīng)獲得了臨床批件，已經(jīng)完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。 . 擬解決的技術(shù)難點 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）與肝素的結(jié)合比例將影響到其生物活性，因此，通過實驗摸索其與肝素結(jié)合的最佳比例將成為該劑型開發(fā)的重點工作之一。 . 脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進入體內(nèi)后可被生物降解，不會積累在體內(nèi)，且免疫原性小。 . 脂質(zhì)體凝 膠劑的制備及質(zhì)量標準控制，凝膠劑的生產(chǎn)工藝，樣品的制備和質(zhì)量標準的控制，穩(wěn)定性實驗。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）凝膠劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點 凝膠劑是近幾年局部外用制劑研發(fā)的熱點， 凝膠劑作為新的藥物劑型在臨床上應(yīng)用已經(jīng)得到肯定，但由于技術(shù)原因蛋白質(zhì)類凝膠劑并不多見， 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）凝膠劑 尚未上市。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）的活性受溫度和水分含量的影響較大，因此，在凍干過程中重點需要考察不同溫度與凍干時間對水分含量與活性的影響，以選擇最適當?shù)臏囟群蛢龈蓵r間，使凍干粉的水分含量低于 3%， 第 15 頁 共 66 頁 且活性受到的影響降到最低。 3. 項目具體內(nèi)容及研究方案 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化主要研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點 bFGF 是一種多功能細胞生長因子，能刺激中胚層和神經(jīng)外胚層來源細胞的增殖，并具有促進修復(fù)和再生的作用。從產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和市場情景看，重點發(fā)展電子信息、新材料、光機電一體化、生物醫(yī)藥和機械裝備等高增長、高帶動的產(chǎn)業(yè)，將可以在較短的時間內(nèi)建立起產(chǎn)業(yè)規(guī)模和競爭能力。但毋庸置疑的是，這個產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以輕 型、勞動密集型為主，同時面臨附加值不高、市場競爭激烈和發(fā)展后勁不足等問題。 . 為患者提供療效顯著、安全可靠的藥物，促進人類健康 第 13 頁 共 66 頁 重組人堿性成纖維細胞生長因子是一種很強的絲裂原，具有促進各種軟組織損傷修復(fù)的作用，可用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍等的治療，能明顯縮短療程和改善與和質(zhì)量；他可以促進毛細血管的生長分 化和側(cè)枝循環(huán)的建立，有利于改善局部血液循環(huán)，參與胃潰瘍的愈合過程以及參與心肌缺血與心肌梗塞的修復(fù)過程；他可以促進神經(jīng)組織再生，加速神經(jīng)損傷修復(fù)。 生物醫(yī)藥是當今高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中最具發(fā)展前 景的產(chǎn)業(yè)之一，產(chǎn)品涉及預(yù)防、醫(yī)療、診斷等領(lǐng)域。如美國對生物技術(shù)的研發(fā)投入已達到國內(nèi)總產(chǎn)值的 %，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值在國內(nèi)總產(chǎn)值中的比重也迅速上升。 2. 項目建設(shè)的重要性 . 加速具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物制品的研究和生產(chǎn)，促進我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提高國際競爭力。一次，促進創(chuàng)面愈合盡快封閉創(chuàng)面，是臨床治療中的重要課題。 . 技術(shù)水平先進，臨床及社會意義重大。缺乏擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，就將受制于人，無力參與國際競爭。 成纖維細胞生長因子（ Fibroblast growth factor,FGF）主要包括酸性成纖維細胞生長因子（ aFGF)和堿性成纖維細胞生長因子（ bFGF)兩種，是一類對來源于中胚層和神經(jīng)外胚層的多種類型的細胞具有廣泛的生物學(xué)火星的細胞生長因子。 二、 項目 建設(shè) 內(nèi)容 1. 項目的意義 我國是一個發(fā)展中國家，目前人民健康水平還比較低，人口老齡化和各種自然災(zāi)害的發(fā)生，各種燒傷、創(chuàng)傷病人以及糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者人數(shù)在不斷增加。 4. 項目承擔 單位財務(wù)狀況 我公司于 2020 年 4 月份成立， 2020 年 10 月通過 GMP 認證，于 2020 年 10月正式開始生產(chǎn)經(jīng)營，屬于高速成長的醫(yī)藥制造企業(yè)。 序號 專利名稱 專利類別 申請?zhí)? 申請日期 1 一種重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑及其制備方 法 發(fā)明 202020036465.3 2020 年 2 重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液及其制備方法 發(fā)明 202020036641.3 2020 年 3 人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液及其制備方法 發(fā)明 202010149385X 2020 年 3. 項目的建設(shè)條件落實情況 本項目的建設(shè)條件落實情況分為國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細胞生長因子（凍干粉）的產(chǎn)業(yè)化已經(jīng)全部建設(shè)完成，土地證已在本公司名下，總投資為 8711 萬元，該項目被列為國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程，目前已經(jīng)通過消防、環(huán)保、建筑驗收和 GMP 認 證。 . 企業(yè) 自主研發(fā)成果 現(xiàn)有在研項目十余項，包括成纖維細胞生長因子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系研究；蛋白質(zhì)藥物新劑型的開發(fā)（外用溶液、凝膠劑、脂質(zhì)體，滴眼劑）；成纖維細胞生長因子突變體表達菌株的構(gòu)建、表達、活性研究。為提高研發(fā)工作的有效性，企業(yè)建立了相關(guān)機制從人力 、資金等方面保障研發(fā)工作的正常開展。 . 生產(chǎn)工藝的先進性 本項目技術(shù)在引進以后，通過不斷地消化吸收，已經(jīng)形成了完善的生產(chǎn)工藝，通過完善發(fā)酵和純化工藝，使得菌種的目的蛋白表達量有顯著提高，表達量處于國內(nèi)外先進水平；通過車間技術(shù)改造，增加了洗烘灌聯(lián)動線、凍干機、全自動軋蓋機等新設(shè)備設(shè)施，實現(xiàn)了生產(chǎn)過程的自動化，提高了生產(chǎn)工藝水平。現(xiàn)已建設(shè)完成，并已經(jīng)于 第 6 頁 共 66 頁 2020 年 8 月通過 GMP 認證。 現(xiàn)將 南海朗肽制藥有限公司 基本情況總結(jié)如下： 1. 項目承擔單位生產(chǎn)能力 . 設(shè)備 、設(shè)施的建設(shè) 公司已經(jīng)于 2020 年建立 935 m2的生產(chǎn)車間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，并于 2020 年 10 取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品 GMP 認證證書。 第 1 頁 共 66 頁 戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項 項目 可行性研究報告 項 目 名 稱： 國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細胞生長因子及其系列制劑的研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化 項目承擔單位：南海朗肽制藥有限公司 南海朗肽制藥有限公司 第 2 頁 共 66 頁 2020 年 11 月 目錄 一、 項目承擔單位基本情況 1. 項目承擔單位生產(chǎn)能力 . 設(shè)備、設(shè)施的建設(shè) . 生產(chǎn)工藝的先進性 2. 項目承擔單位研發(fā)能力 . 研發(fā)人員情況 . 近三年平均研發(fā)經(jīng)費情況 . 研發(fā)設(shè)施設(shè)備情況 . 自主研發(fā)成果 3. 項目的建設(shè)條件落實情況 4. 項目承擔單位財務(wù)狀況 二、 項目建設(shè)內(nèi)容 1. 項目的意義 2. 項目建設(shè)的重 要性 3. 項目具體內(nèi)容及研究方案 4. 項目的技術(shù)特色和水平 5. 項目的技術(shù)經(jīng)濟指標 6. 項目發(fā)展進度 三、 項目技術(shù)路線 1. 技術(shù)總路線 第 3 頁 共 66 頁 2. 關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點分析 四、 現(xiàn)有研發(fā)及生產(chǎn)條件 1. 項目承擔單位基本條件 2. 人才團隊條件 3. 項目骨干及分工 4. 生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化條件 五、 管理 團隊 水平 1. 管理層水平 2. 科研項目管理制度建設(shè) 六、 項目產(chǎn)業(yè)化前景 1. 產(chǎn)品的市場需求預(yù)測 2. 產(chǎn)品市場供應(yīng)預(yù)測 3. 項目產(chǎn)品成本及價格分析 4. 產(chǎn)品的市場競爭力分析 七、 項目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案 1. 項目產(chǎn)品的總體開發(fā)思路 2. 成果轉(zhuǎn)化模式 3. 產(chǎn)業(yè)化實施地點、內(nèi)容和方案 八、 項目的經(jīng)濟效益和社會效益評述 1. 本項目的經(jīng)濟效益 2. 本項目 的社會效益 九、 環(huán)境保護狀況分析 第 4 頁 共 66 頁 1. 水污染源及處理措施 2. 廢氣污染源及處理措施 3. 固體廢物及處理措施 4. 噪音及處理措施 十、 風險分析 1. 技術(shù)風險 2. 項目人員風險 3. 政策及審評風險 4. 新品替代 5. 市場風險 第 5 頁 共 66 頁 一、 項目承擔單位基本情況 項目承擔主體是南海朗肽制藥有限公司，公司注冊地廣東省佛山市南海區(qū)，注冊資本 1000 萬元，實際投入資金 7331 萬元。有各種設(shè)備 100 余臺，有冷凍離心機， PCR 儀，高壓電泳儀，層析設(shè)備，酶標儀，紫外分光光度計，二氧化碳培養(yǎng)箱，高效液相色譜儀，高溫高壓滅菌器，倒置顯微鏡，超低溫冰 箱（ 85℃），細胞培養(yǎng)室，凝膠干燥器，凝膠掃描儀，水分檢測儀，透射儀，低溫層析柜，全自動發(fā)酵罐，高速離心機，洗瓶機，灌裝機等一大批高檔儀器，可以完成生物新藥、生物化妝品的生產(chǎn)、研究和檢測。該生產(chǎn)基地的 有部分設(shè)備為原有的舊設(shè)備，大部分設(shè)備未新購買的設(shè)備，如 空調(diào)系統(tǒng)、凍干機、 洗烘聯(lián)動機、純蒸汽系統(tǒng) 等。 2. 項目承擔單位研發(fā)能力 公司十分重視研究開 發(fā)工作，建廠伊始就參與基因工程藥物國家工程中心建設(shè)，投資興建了朗肽生物制藥工程研究院做為研發(fā)實體，研究院以暨南大學(xué)為技術(shù)依托，建立了基因工程、蛋白質(zhì)工程、干細胞工程和制劑工程等四個研究平臺。開發(fā)工作主要實行項目負責制，每個項目從立項到人員、資金配備、研發(fā)計劃等均通過 第 7 頁 共 66 頁 《科技開發(fā)管理制度》等制度進行規(guī)范，由相應(yīng)的項目負責人全權(quán)負責推進研發(fā)工作，并全程引入成本效益核算體系，項目出成果后，對項目負責人和相關(guān)研發(fā)人員根據(jù)立項書的約定給予相應(yīng)獎勵。其中 重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液與凝膠劑 于 2020 年底開始進行臨床前研究工作，已經(jīng)完成臨床前研究工作，現(xiàn)已獲得 臨床試驗批件（ 重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液，批件號： 2020L04792\2020L04791；重組人堿性成纖維細胞生長因子外凝膠劑，批件號： 2020L02788\2020L02787） ，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。 其次是圍繞該產(chǎn)品開發(fā)新的劑型，擴大使用范圍和適應(yīng)癥，包括重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠、外用溶液和滴眼液，其中重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠、外用溶液已經(jīng)完成專利申請、專利公開、臨床批件、臨床倫理委員會批件；重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液已經(jīng)完成處方、工藝研究，穩(wěn)定性考察也已完成，并取得專利授權(quán)。 截止 2020 年 12 月，公司總資產(chǎn)為 萬元，其中公司注冊資本投入1000 萬元，流動負債為 萬。據(jù)統(tǒng)計，每年僅患組織損傷和體表潰瘍性疾病的患者就達到 2020 萬人以上。 FGF 在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景，可用與創(chuàng)傷修復(fù)、心腦血管疾病的 第 11 頁 共 66 頁 治療（如心肌缺血、腦中風）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療（如帕金森氏癥等）等。因此，加速開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物對中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有中的的戰(zhàn)略意義。 在日常生活中，有諸多 的原因可導(dǎo)致創(chuàng)面的產(chǎn)生。基礎(chǔ)研究、動物試驗和臨床試驗表明，重組人堿性成纖維細胞生長因子作為調(diào)控機體創(chuàng)面愈合的細胞因子，可促進各種組織損傷的修復(fù)，改善傷口愈合。 生物技術(shù)是四大高新技術(shù)之一，二十一世紀將是生命科學(xué)的世紀，而生物技術(shù)則是生命科學(xué)的核心。 隨著中國加入 WTO，國外制藥企業(yè)將大量涌入中國藥品市場，中國民族制藥工業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)。一批具有重要生理功能和藥理作用的生物技術(shù)產(chǎn)品癥逐步成為藥品進入市場，形成一個新興的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。因此，本項目的建設(shè)實施將為擴大燒傷、創(chuàng)傷及潰瘍患者提供療效顯著、安全可靠的治療藥物，促進人類的健康水平。 產(chǎn)業(yè)結(jié)果狀況是一個地區(qū)經(jīng)濟實力和總體競爭力的重要載體。 本產(chǎn)業(yè)化項目集科研、開發(fā)、生產(chǎn)于一體，將填補該地區(qū)生物制藥產(chǎn)業(yè)的空白，并為廣東省或省外高校、研究機構(gòu)和企業(yè)進行基因藥物的研究 和實施產(chǎn)業(yè)化提供技術(shù)平臺。十多年來 bFGF 在臨床上應(yīng)用于治療創(chuàng)傷、燒傷、慢性潰瘍等方面起到非常好的治療作用。 由于重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）屬于不穩(wěn)定活性多肽，容易聚合和降解而導(dǎo)致生物活性降低，解決