【正文】 本項目產(chǎn)品可通過南海朗肽制藥有限公司完善的市場網(wǎng)絡和銷售體系順利進入市場產(chǎn)生經(jīng)濟效益。 七、 項目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案 1. 項目產(chǎn)品的總體開發(fā)思路 本項目 在已獲批的國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細胞生長因子的基礎上，針對臨床應用過程中藥物使用流程復雜、穩(wěn)定性差、半衰期短等工藝難題和拓展相關(guān)藥物新適應癥、新增適應癥等展開系列化深入研究與開發(fā)。 新品吸引力大。 . 銷售單價： 醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)品零售價需由國家物價局審核，本項目產(chǎn)品在穩(wěn)定性等方面質(zhì)量遠強于現(xiàn)有產(chǎn)品，且改進了包裝和使用方式，便于患者使用，應用領域要廣于現(xiàn)有產(chǎn)品，故單價應至少與現(xiàn)有產(chǎn)品持平。在僅有的四家企業(yè)分割 3000 萬支的潛在市場的情況下，由于人源化的產(chǎn)品競爭優(yōu)勢明顯，所占份額應不少于 2020萬支，而本企業(yè)全部采用原裝進口設備，市場競爭力強，因此本項目產(chǎn)品年銷售外用重組人堿性成纖維細胞生長因子 800 萬支有保證。因此，產(chǎn)品如批準上市，將可獲得可觀的經(jīng)濟效益。 （ 6） 大外科市場：包括普外、胸外、泌外、血管外科、骨科、急診外科、手術(shù)室、換藥室等，該市場容量很大。它常常在年齡 20～ 45歲的人群中發(fā)生，發(fā)病率高達 18～ 22%，女性多于男性。 六、 項目產(chǎn)業(yè)化前景 我國醫(yī)藥工業(yè)實現(xiàn)了連續(xù)多年 15％以上的高速增長，其中又以生物制藥工業(yè)最為矚目，在技術(shù)進步的拉動下，生物制藥業(yè)增速達到 30％以上。一般在中期檢查后，都會深入課題組，一項項了解各課題的 第 35 頁 共 66 頁 進展情況，及時了解課題組的困難，千方百計地幫助他們解決。該 生產(chǎn) 基地 已經(jīng)建設完成，已 經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 GMP認證。 付廷靈先生畢業(yè)于北京科技大學，在金融、資本運營和企業(yè)管理領域具有豐富的經(jīng)驗，曾經(jīng)在北京的證券公司專門從事企業(yè)上市輔導工作，參與了國內(nèi)多家大型企業(yè)的上市申請和推廣工作，在業(yè)界具有較大影響。溫州醫(yī)學院通過近 10 年的銳意進取，在生物制藥領域同樣具備了較為雄厚的研發(fā)實力，目前， 已建立了一個符合 GLP 要求的藥物開發(fā)研究室和符合 GMP 要求的藥物中試研究基地，總面積超過了 3000 平方米，設備總投資超過2020 萬元，同時建有浙江省生物技術(shù)制藥工程重點實驗室、國家新藥開發(fā)工程研究中心制劑工程研究基地 、浙江省遺傳學重點實驗室等科研平臺，擁有 1 個SPF 級動物實驗中心和 7 家附屬三甲醫(yī)院，建立了 2 個國家 GCP 臨床研究基地。能興集團以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務，是年納稅超億元的中國 500 強企業(yè)，暨南大學是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF） 滴眼液 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析 眼表疾病是我國最主要和最 常見的致盲眼病之一，該病病因復雜，治療棘手，常因診治延誤導致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF） 外用 凝膠 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析 目前國內(nèi)外 rhbFGF 只有凍干制劑上市， rhbFGF 凝膠劑完成后將為臨床提供基于濕性愈合理論的新藥，與凍干制劑比，臨床使用頻率由每日使用、每日兩次該成隔日使用、每日一次，而且減少換藥粘連、 提高療效。 . 開發(fā)出 10~20 個重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）美容化妝品。 . 對瘢痕形成影響不同 常規(guī)藥物治療創(chuàng)傷、潰瘍由于是抗感染被動修復過程，因而容易留下瘢痕和色素沉著；而重組人堿性成纖維細胞生長因子質(zhì)量創(chuàng)傷、潰瘍由于是主動修復過程，愈合時間段，因而可有效減少瘢痕形成和色素沉著。 第 21 頁 共 66 頁 第二代外用重組人 堿性成纖維細胞生長因子 凍干制劑在南海朗肽制藥公司和北京雙鷺制藥公司進行生產(chǎn)。 Abraham 等人在 1986 年獲得 bFGF 的 cDNA 克隆，從此 bFGF 的研究進入分子生物學階段。 南海朗肽制藥有限公司在取得重組人堿性成纖維細胞生長因子技術(shù)之后，于 2020 年建立中試車間，進行外用重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑的生產(chǎn)和銷售。 . 外用溶液臨床前研究： 根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，可免做藥理毒理實驗，需按要求整理相關(guān)資料。重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）作用于眼表病變 部位，可激活調(diào)控與修復有關(guān)細胞的增殖、移行，促進細胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進修復，加速愈合。通過細胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物。 . 凝膠劑 300 例 Ⅲ 期臨床試驗，重點與凍干粉比較觀察對新鮮創(chuàng)面的療效。本項目來源于國家 863 計劃，已經(jīng) 完成臨床和中試，并獲得國家一類新藥證書及藥品生產(chǎn)文號，生產(chǎn)技術(shù)與工藝比較成熟，產(chǎn)業(yè)化研究的內(nèi)容主要是大規(guī)模生產(chǎn)的工藝穩(wěn)定性、成本控制、質(zhì)量控制，重點需解決的問題如下： . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）與其他細胞生長因子相比，發(fā)酵條件比較難以控制，常因 pH值等變化導致細菌不生長或無表達，本項目的重點工作之一是摸索大規(guī)模發(fā)酵的條件，如細菌接種量、溶氧、攪拌轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)，建立細菌 OD 值、誘導時間與目的蛋白表達量的關(guān)系曲線，確定最優(yōu)發(fā)酵的條件。要促進經(jīng)濟更加快速有效的發(fā)展，必須這里抓好產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。本項目技術(shù)已達到國際先進水平，在臨床方面更是處于國際領先水平。以生物技術(shù)為手段的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)是二十一世紀的朝陽產(chǎn)業(yè)，具有廣闊的發(fā)展前景。創(chuàng)面的存在輕則增加病人的痛苦，影響正常的學習生活，重則危及生命。本項目的建設實施對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人民身體健康水平的提高有著重要的戰(zhàn)略意義。 近三年我公司主要財務指標情況見下表： 項 目 2020 年 12 月 31 日 2020 年 12 月 31 日 2020 年 12 月 31 日 總資產(chǎn) 總負債 凈資產(chǎn) 固定資產(chǎn)總額 主營業(yè)務收入 主營業(yè)務利潤 凈利潤 上繳稅費 資產(chǎn)負債率 流動比率 速動比率 主營業(yè)務利潤率 第 10 頁 共 66 頁 凈資產(chǎn)收益率 經(jīng)營現(xiàn)金凈流量 財務風險評價： 我公司作為一家成立三年的醫(yī)藥類企業(yè)，企業(yè)投資全部為股東投入，無銀行借款，無大額超期的未付款，目前企業(yè)已正式開始銷售， 2020年的經(jīng)營性現(xiàn)金流未出現(xiàn)為負的情況，虧損主要是前期投資攤銷導致的投入性虧損，因此，我公司不存在大的財務風險。 重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液 正在進行臨床前研究，已經(jīng)完成了藥學研究部分，正在進行藥理毒理等動物試驗。 . 研發(fā)人員情況 公司現(xiàn)有人員 62 人，其中技術(shù)人員 31 人，占總?cè)藬?shù)的 50%，其中博士、碩士 5 人，具中高級職稱以上的 8 人，?？埔陨蠈W歷人員 45 人，占總?cè)藬?shù) 72%，管理人員 7 人，占總?cè)藬?shù)的 11%。 在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎上，公司繼續(xù)投資興建符合 GMP 標準的生產(chǎn)基地，以實現(xiàn)此項目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。能興集團以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務，是年 納稅超億元的中國 500 強企業(yè)，暨南大學是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。 可進行多種制劑的生產(chǎn)，如凍干制劑、噴霧劑和小容量注射劑等， 生產(chǎn)能力由原來的每年 20 萬支提高提高至每年 800 萬支。 . 近三年平均 研發(fā)經(jīng)費情況 年份 2020 年 2020 年 2020 年 投入資金 . 研發(fā)設施 設備情況 公司建立有中試生產(chǎn)車間，有各種設備 100 余臺，有離心機、 PCR 儀、電泳儀、酶標儀、紫外分光光度計、二氧化碳培養(yǎng)箱、高效液相色譜儀、高壓滅菌器、倒置顯微鏡、超低溫冰箱（ 85℃）、凝膠掃描儀、水分檢測儀、全自動發(fā)酵罐等一大批高檔儀器設備，能滿足項目產(chǎn)品的研究開發(fā)。三個新制劑的技術(shù)完全由企業(yè)自主研發(fā)，擁 第 9 頁 共 66 頁 有自主知識產(chǎn)權(quán)。大量的研究和實驗表明，重組人堿性成纖維細胞生長因子在創(chuàng)面治療上，具有顯著的療效。本項目的主要目標正是將我國自主研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新性基因工程一類新藥實施產(chǎn)業(yè)化及研究開發(fā)以此為核心的系列制劑，從而推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，將重組人堿性成纖維細胞生長因子應用于各種急慢性體表潰瘍、外科燒 第 12 頁 共 66 頁 燙傷患者，使他們獲得更好的一致病康復，以健康的身心投入社會勞動，為社會創(chuàng)造新的財富，將產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟效益。開發(fā)并生產(chǎn)創(chuàng)新藥物是一個國家醫(yī)藥創(chuàng)新能力和水平的體現(xiàn)，也是知識產(chǎn)權(quán)保護、醫(yī)藥產(chǎn)品市場國際化和發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需要。改革開放以來，佛山市迅速完成了工業(yè)化所需的資本原始積累，并形成了多個極具特色的產(chǎn)業(yè)族群，由此帶動了地方經(jīng)濟的快速增長。 第 14 頁 共 66 頁 綜上所述，將這一成熟、先進的高新技術(shù)成果應用到規(guī)模生產(chǎn)中，時非常重要的。凍干粉劑能夠使其活性長期保存，在 2~8℃保存時有效期為 24 個月；但是凍干粉劑在臨床應用上存在使用不方便等問題，迫切需要其他劑型來取代；因此，開發(fā)經(jīng)過改構(gòu)或化學修飾的生物活性穩(wěn)定的重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）并用之于新劑型的開 發(fā)極為必要。 . 凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能。 . 該劑型目前研究進展 . 已經(jīng)完成了臨床前的研究，初步確定了該劑型的處方和生產(chǎn)工藝，確定了與肝素的結(jié)合比例，解決了其脂質(zhì)體包埋技術(shù)。 . 尋找新型的賦形劑、保護劑、以解決滴眼劑的活性穩(wěn)定性及刺激性問題。 . 臨床試驗研究中摸索最合理的使用劑量、時間、療程，觀察不良反應。 1984 年 Bohlen 等人高度純化這種細胞因子。 經(jīng)臨床前研究及前期臨床試驗證實， 堿性成纖維細胞生長因子 是一種多元性因子，可影響上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、神經(jīng)元細胞等多種細胞趨化和增殖作用，起到組織修復的調(diào)理作用。 . 鑒于遺傳密碼有兼并性和大腸桿菌對氨基酸密碼子的偏愛與人體細胞的差異，本項目在不改變產(chǎn)物人 bFGF 的氨基酸組成與排列順序的基礎上，選用大腸桿菌偏愛密碼子，提高了 bFGF 基因在大腸桿菌中的表達水平。 . 完成重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床前研究，獲得臨床試驗批件。 . 2020 年 12 月至 2020 年 12 月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床批件。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF） 外用溶液 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析 由于凍干制劑的劑型特點，采用了凍干粉與溶媒分開的包裝形式，使用時需將溶媒加至凍干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作過程麻煩，且由 第 26 頁 共 66 頁 于操作過程中 不能保證無菌環(huán)境，增加了被污染的可能，不適用于一些嚴格要求無菌的創(chuàng)面。通常的定量評價指標僅限于用熒光素鈉染色，檢測角膜損傷斑面積的大小。 目前 ， 該 生產(chǎn)基地 已 建設完成，已經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 GMP 認證 。相關(guān)研究成果先后獲得了國家技術(shù)發(fā)明二等獎、國家科技進步二等獎、中華醫(yī)學會科技一等獎、中國藥學會科學技術(shù)一等獎、教育部科技進步一等獎等11 項省部級以上科研獎項。 4. 生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化條件 南海朗肽制藥有限公司 位于廣東佛山南海獅山 軟件園內(nèi) ， 擁有近 3000 m2的生產(chǎn)車間和附屬設施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于2020 年 10 月取得國家食品藥品監(jiān)督管 理局的藥品 GMP 認證證書， 2020 年被列為國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為 “ 省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目 ” ， rhbFGF 凍干粉一類新藥還被列入 2020 年 “ 國家重點新產(chǎn)品計劃 ” 。 2. 科研項目管理制度建設 項目承擔主體在科技項目管理和人才隊伍管理方面已積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了良好的管理體系和水平。溫州醫(yī)學院在該項目中具體負責臨床前藥理藥效、安全性評價以及臨床階段研究工作；南海朗肽制藥有限公司在該項目中具體負責 rhbFGF外用凝膠和溶液生產(chǎn)工藝優(yōu)化和產(chǎn)業(yè)化實施工作。研究資料表明，我國育齡婦女的宮頸糜爛發(fā)病率高達 %。 （ 4） 燒傷科市場：我國燒傷年發(fā)病率為 5‰ ～ 10‰ ，其中約 5%的燒傷病人需要住院治療， 95%的輕傷員可在門診和家庭治療。目前產(chǎn)品正處 于市場導入期，其經(jīng)濟壽命將不會少于 20 年，這期間新的用途和適應癥將不斷被開發(fā)， 產(chǎn)業(yè)化 前景將會越來越廣闊。因此，該產(chǎn)品的國際市場前景更加廣闊。 . 直接人工及福利： 預計新項目達產(chǎn)后，須新增如下人員： 生產(chǎn)車間人員定員定崗情況 崗位 人數(shù) 標準月工資 （元 /人） 福利 合計 菌種、發(fā)酵、粗純 2 2800 490 6580 純化、配制 2 2800 490 6580 洗瓶、灌裝 2 1600 280 3760 外檢、制水 1 1500 包裝 3 1200 210 4230 衛(wèi)生 1 1200 210 1410 第 41 頁 共 66 頁 動力 1 1500 合計 26085 平均每支人工成本為 元 . 制造費用： 制造費用中，由于本項目約新增 100 萬的設