【正文】 本項目產(chǎn)品可通過南海朗肽制藥有限公司完善的市場網(wǎng)絡(luò)和銷售體系順利進(jìn)入市場產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益。 七、 項目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案 1. 項目產(chǎn)品的總體開發(fā)思路 本項目 在已獲批的國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的基礎(chǔ)上，針對臨床應(yīng)用過程中藥物使用流程復(fù)雜、穩(wěn)定性差、半衰期短等工藝難題和拓展相關(guān)藥物新適應(yīng)癥、新增適應(yīng)癥等展開系列化深入研究與開發(fā)。 新品吸引力大。 . 銷售單價： 醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)品零售價需由國家物價局審核，本項目產(chǎn)品在穩(wěn)定性等方面質(zhì)量遠(yuǎn)強(qiáng)于現(xiàn)有產(chǎn)品，且改進(jìn)了包裝和使用方式，便于患者使用，應(yīng)用領(lǐng)域要廣于現(xiàn)有產(chǎn)品，故單價應(yīng)至少與現(xiàn)有產(chǎn)品持平。在僅有的四家企業(yè)分割 3000 萬支的潛在市場的情況下，由于人源化的產(chǎn)品競爭優(yōu)勢明顯，所占份額應(yīng)不少于 2020萬支，而本企業(yè)全部采用原裝進(jìn)口設(shè)備，市場競爭力強(qiáng)，因此本項目產(chǎn)品年銷售外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子 800 萬支有保證。因此，產(chǎn)品如批準(zhǔn)上市，將可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。 （ 6） 大外科市場：包括普外、胸外、泌外、血管外科、骨科、急診外科、手術(shù)室、換藥室等，該市場容量很大。它常常在年齡 20～ 45歲的人群中發(fā)生，發(fā)病率高達(dá) 18～ 22%，女性多于男性。 六、 項目產(chǎn)業(yè)化前景 我國醫(yī)藥工業(yè)實現(xiàn)了連續(xù)多年 15％以上的高速增長，其中又以生物制藥工業(yè)最為矚目，在技術(shù)進(jìn)步的拉動下，生物制藥業(yè)增速達(dá)到 30％以上。一般在中期檢查后，都會深入課題組，一項項了解各課題的 第 35 頁 共 66 頁 進(jìn)展情況，及時了解課題組的困難，千方百計地幫助他們解決。該 生產(chǎn) 基地 已經(jīng)建設(shè)完成，已 經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 GMP認(rèn)證。 付廷靈先生畢業(yè)于北京科技大學(xué)，在金融、資本運(yùn)營和企業(yè)管理領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗，曾經(jīng)在北京的證券公司專門從事企業(yè)上市輔導(dǎo)工作，參與了國內(nèi)多家大型企業(yè)的上市申請和推廣工作，在業(yè)界具有較大影響。溫州醫(yī)學(xué)院通過近 10 年的銳意進(jìn)取，在生物制藥領(lǐng)域同樣具備了較為雄厚的研發(fā)實力，目前， 已建立了一個符合 GLP 要求的藥物開發(fā)研究室和符合 GMP 要求的藥物中試研究基地，總面積超過了 3000 平方米，設(shè)備總投資超過2020 萬元，同時建有浙江省生物技術(shù)制藥工程重點(diǎn)實驗室、國家新藥開發(fā)工程研究中心制劑工程研究基地 、浙江省遺傳學(xué)重點(diǎn)實驗室等科研平臺，擁有 1 個SPF 級動物實驗中心和 7 家附屬三甲醫(yī)院，建立了 2 個國家 GCP 臨床研究基地。能興集團(tuán)以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務(wù)，是年納稅超億元的中國 500 強(qiáng)企業(yè)，暨南大學(xué)是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領(lǐng)域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF） 滴眼液 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析 眼表疾病是我國最主要和最 常見的致盲眼病之一，該病病因復(fù)雜，治療棘手，常因診治延誤導(dǎo)致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF） 外用 凝膠 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析 目前國內(nèi)外 rhbFGF 只有凍干制劑上市， rhbFGF 凝膠劑完成后將為臨床提供基于濕性愈合理論的新藥，與凍干制劑比，臨床使用頻率由每日使用、每日兩次該成隔日使用、每日一次，而且減少換藥粘連、 提高療效。 . 開發(fā)出 10~20 個重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）美容化妝品。 . 對瘢痕形成影響不同 常規(guī)藥物治療創(chuàng)傷、潰瘍由于是抗感染被動修復(fù)過程，因而容易留下瘢痕和色素沉著；而重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子質(zhì)量創(chuàng)傷、潰瘍由于是主動修復(fù)過程，愈合時間段，因而可有效減少瘢痕形成和色素沉著。 第 21 頁 共 66 頁 第二代外用重組人 堿性成纖維細(xì)胞生長因子 凍干制劑在南海朗肽制藥公司和北京雙鷺制藥公司進(jìn)行生產(chǎn)。 Abraham 等人在 1986 年獲得 bFGF 的 cDNA 克隆，從此 bFGF 的研究進(jìn)入分子生物學(xué)階段。 南海朗肽制藥有限公司在取得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子技術(shù)之后，于 2020 年建立中試車間，進(jìn)行外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干制劑的生產(chǎn)和銷售。 . 外用溶液臨床前研究： 根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，可免做藥理毒理實驗，需按要求整理相關(guān)資料。重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）作用于眼表病變 部位，可激活調(diào)控與修復(fù)有關(guān)細(xì)胞的增殖、移行，促進(jìn)細(xì)胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進(jìn)修復(fù)，加速愈合。通過細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物。 . 凝膠劑 300 例 Ⅲ 期臨床試驗，重點(diǎn)與凍干粉比較觀察對新鮮創(chuàng)面的療效。本項目來源于國家 863 計劃，已經(jīng) 完成臨床和中試，并獲得國家一類新藥證書及藥品生產(chǎn)文號，生產(chǎn)技術(shù)與工藝比較成熟，產(chǎn)業(yè)化研究的內(nèi)容主要是大規(guī)模生產(chǎn)的工藝穩(wěn)定性、成本控制、質(zhì)量控制，重點(diǎn)需解決的問題如下： . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）與其他細(xì)胞生長因子相比，發(fā)酵條件比較難以控制，常因 pH值等變化導(dǎo)致細(xì)菌不生長或無表達(dá)，本項目的重點(diǎn)工作之一是摸索大規(guī)模發(fā)酵的條件，如細(xì)菌接種量、溶氧、攪拌轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)，建立細(xì)菌 OD 值、誘導(dǎo)時間與目的蛋白表達(dá)量的關(guān)系曲線，確定最優(yōu)發(fā)酵的條件。要促進(jìn)經(jīng)濟(jì)更加快速有效的發(fā)展，必須這里抓好產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。本項目技術(shù)已達(dá)到國際先進(jìn)水平，在臨床方面更是處于國際領(lǐng)先水平。以生物技術(shù)為手段的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)是二十一世紀(jì)的朝陽產(chǎn)業(yè)，具有廣闊的發(fā)展前景。創(chuàng)面的存在輕則增加病人的痛苦，影響正常的學(xué)習(xí)生活，重則危及生命。本項目的建設(shè)實施對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人民身體健康水平的提高有著重要的戰(zhàn)略意義。 近三年我公司主要財務(wù)指標(biāo)情況見下表： 項 目 2020 年 12 月 31 日 2020 年 12 月 31 日 2020 年 12 月 31 日 總資產(chǎn) 總負(fù)債 凈資產(chǎn) 固定資產(chǎn)總額 主營業(yè)務(wù)收入 主營業(yè)務(wù)利潤 凈利潤 上繳稅費(fèi) 資產(chǎn)負(fù)債率 流動比率 速動比率 主營業(yè)務(wù)利潤率 第 10 頁 共 66 頁 凈資產(chǎn)收益率 經(jīng)營現(xiàn)金凈流量 財務(wù)風(fēng)險評價： 我公司作為一家成立三年的醫(yī)藥類企業(yè)，企業(yè)投資全部為股東投入，無銀行借款，無大額超期的未付款，目前企業(yè)已正式開始銷售， 2020年的經(jīng)營性現(xiàn)金流未出現(xiàn)為負(fù)的情況，虧損主要是前期投資攤銷導(dǎo)致的投入性虧損，因此，我公司不存在大的財務(wù)風(fēng)險。 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液 正在進(jìn)行臨床前研究，已經(jīng)完成了藥學(xué)研究部分，正在進(jìn)行藥理毒理等動物試驗。 . 研發(fā)人員情況 公司現(xiàn)有人員 62 人，其中技術(shù)人員 31 人，占總?cè)藬?shù)的 50%，其中博士、碩士 5 人，具中高級職稱以上的 8 人，?？埔陨蠈W(xué)歷人員 45 人，占總?cè)藬?shù) 72%，管理人員 7 人，占總?cè)藬?shù)的 11%。 在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎(chǔ)上，公司繼續(xù)投資興建符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)基地，以實現(xiàn)此項目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。能興集團(tuán)以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務(wù)，是年 納稅超億元的中國 500 強(qiáng)企業(yè)，暨南大學(xué)是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領(lǐng)域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。 可進(jìn)行多種制劑的生產(chǎn)，如凍干制劑、噴霧劑和小容量注射劑等， 生產(chǎn)能力由原來的每年 20 萬支提高提高至每年 800 萬支。 . 近三年平均 研發(fā)經(jīng)費(fèi)情況 年份 2020 年 2020 年 2020 年 投入資金 . 研發(fā)設(shè)施 設(shè)備情況 公司建立有中試生產(chǎn)車間，有各種設(shè)備 100 余臺，有離心機(jī)、 PCR 儀、電泳儀、酶標(biāo)儀、紫外分光光度計、二氧化碳培養(yǎng)箱、高效液相色譜儀、高壓滅菌器、倒置顯微鏡、超低溫冰箱（ 85℃）、凝膠掃描儀、水分檢測儀、全自動發(fā)酵罐等一大批高檔儀器設(shè)備，能滿足項目產(chǎn)品的研究開發(fā)。三個新制劑的技術(shù)完全由企業(yè)自主研發(fā)，擁 第 9 頁 共 66 頁 有自主知識產(chǎn)權(quán)。大量的研究和實驗表明，重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子在創(chuàng)面治療上，具有顯著的療效。本項目的主要目標(biāo)正是將我國自主研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新性基因工程一類新藥實施產(chǎn)業(yè)化及研究開發(fā)以此為核心的系列制劑，從而推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，將重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子應(yīng)用于各種急慢性體表潰瘍、外科燒 第 12 頁 共 66 頁 燙傷患者，使他們獲得更好的一致病康復(fù)，以健康的身心投入社會勞動，為社會創(chuàng)造新的財富，將產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟(jì)效益。開發(fā)并生產(chǎn)創(chuàng)新藥物是一個國家醫(yī)藥創(chuàng)新能力和水平的體現(xiàn)，也是知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)、醫(yī)藥產(chǎn)品市場國際化和發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需要。改革開放以來，佛山市迅速完成了工業(yè)化所需的資本原始積累，并形成了多個極具特色的產(chǎn)業(yè)族群，由此帶動了地方經(jīng)濟(jì)的快速增長。 第 14 頁 共 66 頁 綜上所述，將這一成熟、先進(jìn)的高新技術(shù)成果應(yīng)用到規(guī)模生產(chǎn)中，時非常重要的。凍干粉劑能夠使其活性長期保存，在 2~8℃保存時有效期為 24 個月；但是凍干粉劑在臨床應(yīng)用上存在使用不方便等問題，迫切需要其他劑型來取代；因此，開發(fā)經(jīng)過改構(gòu)或化學(xué)修飾的生物活性穩(wěn)定的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）并用之于新劑型的開 發(fā)極為必要。 . 凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能。 . 該劑型目前研究進(jìn)展 . 已經(jīng)完成了臨床前的研究，初步確定了該劑型的處方和生產(chǎn)工藝，確定了與肝素的結(jié)合比例，解決了其脂質(zhì)體包埋技術(shù)。 . 尋找新型的賦形劑、保護(hù)劑、以解決滴眼劑的活性穩(wěn)定性及刺激性問題。 . 臨床試驗研究中摸索最合理的使用劑量、時間、療程，觀察不良反應(yīng)。 1984 年 Bohlen 等人高度純化這種細(xì)胞因子。 經(jīng)臨床前研究及前期臨床試驗證實， 堿性成纖維細(xì)胞生長因子 是一種多元性因子，可影響上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等多種細(xì)胞趨化和增殖作用，起到組織修復(fù)的調(diào)理作用。 . 鑒于遺傳密碼有兼并性和大腸桿菌對氨基酸密碼子的偏愛與人體細(xì)胞的差異，本項目在不改變產(chǎn)物人 bFGF 的氨基酸組成與排列順序的基礎(chǔ)上，選用大腸桿菌偏愛密碼子，提高了 bFGF 基因在大腸桿菌中的表達(dá)水平。 . 完成重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液臨床前研究，獲得臨床試驗批件。 . 2020 年 12 月至 2020 年 12 月，獲得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液臨床批件。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF） 外用溶液 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點(diǎn)分析 由于凍干制劑的劑型特點(diǎn)，采用了凍干粉與溶媒分開的包裝形式，使用時需將溶媒加至凍干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作過程麻煩，且由 第 26 頁 共 66 頁 于操作過程中 不能保證無菌環(huán)境，增加了被污染的可能，不適用于一些嚴(yán)格要求無菌的創(chuàng)面。通常的定量評價指標(biāo)僅限于用熒光素鈉染色，檢測角膜損傷斑面積的大小。 目前 ， 該 生產(chǎn)基地 已 建設(shè)完成，已經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 GMP 認(rèn)證 。相關(guān)研究成果先后獲得了國家技術(shù)發(fā)明二等獎、國家科技進(jìn)步二等獎、中華醫(yī)學(xué)會科技一等獎、中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)一等獎、教育部科技進(jìn)步一等獎等11 項省部級以上科研獎項。 4. 生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化條件 南海朗肽制藥有限公司 位于廣東佛山南海獅山 軟件園內(nèi) ， 擁有近 3000 m2的生產(chǎn)車間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于2020 年 10 月取得國家食品藥品監(jiān)督管 理局的藥品 GMP 認(rèn)證證書， 2020 年被列為國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為 “ 省十大重點(diǎn)工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目 ” ， rhbFGF 凍干粉一類新藥還被列入 2020 年 “ 國家重點(diǎn)新產(chǎn)品計劃 ” 。 2. 科研項目管理制度建設(shè) 項目承擔(dān)主體在科技項目管理和人才隊伍管理方面已積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了良好的管理體系和水平。溫州醫(yī)學(xué)院在該項目中具體負(fù)責(zé)臨床前藥理藥效、安全性評價以及臨床階段研究工作；南海朗肽制藥有限公司在該項目中具體負(fù)責(zé) rhbFGF外用凝膠和溶液生產(chǎn)工藝優(yōu)化和產(chǎn)業(yè)化實施工作。研究資料表明，我國育齡婦女的宮頸糜爛發(fā)病率高達(dá) %。 （ 4） 燒傷科市場：我國燒傷年發(fā)病率為 5‰ ～ 10‰ ，其中約 5%的燒傷病人需要住院治療， 95%的輕傷員可在門診和家庭治療。目前產(chǎn)品正處 于市場導(dǎo)入期，其經(jīng)濟(jì)壽命將不會少于 20 年，這期間新的用途和適應(yīng)癥將不斷被開發(fā)， 產(chǎn)業(yè)化 前景將會越來越廣闊。因此，該產(chǎn)品的國際市場前景更加廣闊。 . 直接人工及福利： 預(yù)計新項目達(dá)產(chǎn)后，須新增如下人員： 生產(chǎn)車間人員定員定崗情況 崗位 人數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)月工資 （元 /人） 福利 合計 菌種、發(fā)酵、粗純 2 2800 490 6580 純化、配制 2 2800 490 6580 洗瓶、灌裝 2 1600 280 3760 外檢、制水 1 1500 包裝 3 1200 210 4230 衛(wèi)生 1 1200 210 1410 第 41 頁 共 66 頁 動力 1 1500 合計 26085 平均每支人工成本為 元 . 制造費(fèi)用： 制造費(fèi)用中，由于本項目約新增 100 萬的設(shè)