【正文】 程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項(xiàng)目”，同時(shí)也被列入 2020 年“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品計(jì)劃”。 溫州醫(yī)學(xué)院 擁有多家臨床教學(xué)醫(yī)院，憑借自身先進(jìn)的教學(xué)設(shè)施、雄厚的科研、師資力量，已成為浙江省重要的醫(yī)學(xué)教學(xué)和科研基地，其中溫州醫(yī)學(xué)院眼視光醫(yī)院集教學(xué)、科研、醫(yī)療于一體，是國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)基地、衛(wèi)生部眼科 第 45 頁(yè) 共 66 頁(yè) ?？谱≡横t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地、衛(wèi)生部眼科內(nèi)鏡培訓(xùn)基地等，是本項(xiàng)目開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)的有力保障。產(chǎn)品開(kāi)發(fā)本著“從原料到制劑”、“由外用延伸到內(nèi)用”的理念，同時(shí)推行“推出一代、研制一代、構(gòu)思一代”的產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品策略，以保證項(xiàng)目的持續(xù)性和產(chǎn)業(yè)化基地的良性健康發(fā)展。 市場(chǎng)規(guī)模未能做大的主要因素 缺乏整體的營(yíng)銷體系、策劃和學(xué)術(shù)推廣實(shí)力，零售價(jià)高，使用不 便等。 現(xiàn)有產(chǎn)品國(guó)家規(guī)定零售價(jià)為 98 元 /支（ 20200IU 單位），批發(fā)不含稅價(jià)為，重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用凝膠劑產(chǎn)品規(guī)格分別是 15000IU/支和 30000IU/支，根據(jù)國(guó)家相關(guān)規(guī)定，預(yù)計(jì)價(jià)格分別為 元 /支及 元 /支。 3. 項(xiàng)目產(chǎn)品成本及價(jià)格分析 本項(xiàng)目所開(kāi)發(fā)的四個(gè)系列產(chǎn)品目前在國(guó)內(nèi)外均無(wú)同類產(chǎn)品上市。 第 38 頁(yè) 共 66 頁(yè) 本項(xiàng)目的設(shè)計(jì)能力為年產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 800 萬(wàn)支，達(dá)產(chǎn)后每年竟能滿足 100 萬(wàn)患者的用藥需求，占全部患者人數(shù)的 %，這遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求。 （ 7） 耳鼻喉科市場(chǎng)：有研究報(bào)道，在克氏區(qū)、梨氏區(qū)潰爛出血，耳膜穿孔等均有較好的市場(chǎng)效果。潛在消費(fèi)者人數(shù)估計(jì)：13（億人） 25%20% = 6500 萬(wàn)人，（其中 25%為發(fā)病年齡段占總?cè)丝诒壤?0%為發(fā)病率中位數(shù)）。在今后幾年，隨著人們生活水平的提高（隨之帶來(lái)的是藥品消費(fèi)能力的提高）、現(xiàn)有生物制藥企業(yè)市場(chǎng)銷售網(wǎng)絡(luò)的完善及每年約 1～ 2 個(gè)新品種投入市場(chǎng)，預(yù)計(jì)生物制藥業(yè)每年保持 20%～ 25%的年增長(zhǎng)速度是完全可能的 。對(duì)一些項(xiàng)目主管人員無(wú)法處理的問(wèn)題，如項(xiàng)目負(fù)責(zé)人教學(xué)任務(wù)重、申請(qǐng)出國(guó)、重大的課題組人員變動(dòng)等，則提請(qǐng)?zhí)庮I(lǐng)導(dǎo)或校領(lǐng)導(dǎo)協(xié)調(diào)。 建成的 生產(chǎn)基地可以 進(jìn)行 生物原料的生產(chǎn)和凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，膜劑等 制劑的制造 ，總產(chǎn)量可達(dá)年產(chǎn) 800萬(wàn)支外用重組成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及相關(guān)系列產(chǎn)品。 進(jìn)入南海能興（控股）集團(tuán)后，主抓朗肽公司的組建和項(xiàng)目營(yíng)運(yùn)工作，是朗肽的主要?jiǎng)?chuàng)業(yè)人員。 2. 人才團(tuán)隊(duì)等軟件條件 項(xiàng) 目承擔(dān)單位和 參與單位擁有強(qiáng)大的專業(yè)技術(shù)和管理隊(duì)伍，目前已經(jīng)形成了一支學(xué)術(shù)水平高、戰(zhàn)斗力強(qiáng)的人才隊(duì)伍，中青年研究人員占比大，科研人才層次合理、學(xué)歷層次高，包括基因工程技術(shù)、藥學(xué)、藥理學(xué)、中試工藝、生產(chǎn)放大以及企業(yè)管理、市場(chǎng)營(yíng)銷等方面的大人才團(tuán)隊(duì)。 公司擁有近 3000 m2 的生產(chǎn)車間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于 2020 年 10 月取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品 GMP認(rèn)證證書， 2020 年被列 為國(guó)家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為 “ 省十大重點(diǎn)工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項(xiàng)目 ” ， rhbFGF 凍干粉一類新藥還被列入 2020年 “ 國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品計(jì)劃 ” 。重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調(diào)控與修復(fù)有關(guān)細(xì)胞的增殖、移行，促進(jìn)細(xì)胞代謝、改善營(yíng)養(yǎng)，主動(dòng)促進(jìn)修復(fù)，加速愈合。同時(shí)，在 rhbFGF凝膠劑基礎(chǔ)上，將 rhbFGF 包裹于脂質(zhì)體中并制備成凝膠劑，充分利用了脂質(zhì)體與細(xì)胞的親合、緩釋作用和水凝膠的屏障及易清洗性，顯著地提高了藥物穩(wěn)定性、生物相容性和療效。 6. 項(xiàng)目發(fā)展進(jìn)度 . 2020 年 10 月至 2020 年 10 月，實(shí)現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子產(chǎn)業(yè)化。 . 對(duì)功能恢復(fù)的影響不同 常規(guī)治療創(chuàng)傷、潰瘍，多半 僅限于傷口愈合，但對(duì)受損傷的皮膚附屬功能器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復(fù)不是十分有效；二重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元、血管等有保護(hù)和修復(fù)效果，因而使用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療創(chuàng)傷、潰瘍除了有傷口快速愈合之外，更重要的是對(duì)受損的皮膚附屬供呢個(gè)器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復(fù)有顯著療效，這在目前治療各種創(chuàng)傷、燒傷的藥物中是唯一具有此功能的藥物。 第二代外用重組 人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與第一代 外用重組牛 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 凍干制劑 相比具有以下優(yōu)點(diǎn)： （ 1）重組蛋白是人源化的基因表達(dá)產(chǎn)物，與人體 100%同源，應(yīng)用于人體具有免疫原性和致敏性低。 bFGF 是中胚層和神經(jīng)外胚層的致裂原， 它對(duì)多種軟組織和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷具有快速修復(fù)作用，同時(shí)它又是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。連續(xù) 5 年的生產(chǎn)和銷售，證明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，生產(chǎn)技術(shù)日日成熟；在小規(guī)模取得成功的基礎(chǔ)上，于 2020 年建立新的生產(chǎn)基地，引進(jìn)全自動(dòng)的灌裝設(shè)備，實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化生產(chǎn)，大大提高了產(chǎn)能。 . 臨床試驗(yàn)： 根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理辦法，按治療用生物制品 13 類新藥進(jìn)行總例數(shù) 480 例的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 . 主要研究開(kāi)發(fā)內(nèi)容 . 滴眼劑的處方： 采用 MTT 法分別考察所用輔料對(duì) bFGF 穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交試驗(yàn)考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。 . 凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時(shí)凝膠劑手感細(xì)膩，易清洗。 . 脂質(zhì)體配方；凝膠劑生物活性保護(hù)劑與 bFGF 的穩(wěn)定性和生物活性的研 第 16 頁(yè) 共 66 頁(yè) 究；多種藥效成分的協(xié)同性研究。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）是相對(duì)不穩(wěn)定 蛋白，分離純化及稀釋過(guò)濾過(guò)程中容易出現(xiàn)聚合或者降解，導(dǎo)致純度或活性等不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，所以在制備過(guò)程中重點(diǎn)提高目的蛋白穩(wěn)定性。這是佛山打造廣東第三大城市，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)騰飛的關(guān)鍵。因此，實(shí)施本項(xiàng)目搶占生物制藥行業(yè)的制高點(diǎn)，將有助于提升我國(guó)的生物制藥行業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。許多國(guó)家把發(fā)展生物技術(shù)作為重大的國(guó)家需求，從戰(zhàn)略的 高度積極促進(jìn)其發(fā)展。大面積創(chuàng)面的存在，可以影響機(jī)體的代謝、營(yíng)養(yǎng)和免疫功能，甚至招來(lái)致命性的全身感染，對(duì)患者本人、家庭、社會(huì)構(gòu)成很多社會(huì)、經(jīng)濟(jì)以及心理問(wèn)題。 . 對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有重大的戰(zhàn)略意義 我國(guó)已經(jīng)加入 WTO，隨之而來(lái)的 知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)將對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的影響。 經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)： 我公司主要采用全國(guó)總代理的形式進(jìn)行銷售，現(xiàn)款現(xiàn)貨，以銷定產(chǎn)，不存在應(yīng)收賬款和不良存貨；我公司在 2020 年被列為國(guó)家示范工程，生物制藥屬于國(guó)家鼓勵(lì)和支持發(fā)展項(xiàng)目，故不存在大的政策風(fēng)險(xiǎn)。上述三個(gè)新藥均申請(qǐng)了專利，其中 重 第 8 頁(yè) 共 66 頁(yè) 組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液已進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段。技術(shù)人員有關(guān)基因工程、藥化、藥效、藥動(dòng)、制劑、制藥設(shè)備等方面有良好的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間 、質(zhì)檢研發(fā)中心、辦公樓、庫(kù)房與公用輔助用房。 南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團(tuán)有限公司和暨南大學(xué)（醫(yī)藥生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)中心）合作興建的有限責(zé)任公司。新舊設(shè)備均進(jìn)行了安裝調(diào)試，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格。由于有以上機(jī)制的保障，近年來(lái)公司的研發(fā)工作進(jìn)展順利。原料生產(chǎn)條件已經(jīng)具備，減少重復(fù)建設(shè)原料生產(chǎn)車間的浪費(fèi)，后期需要繼續(xù)開(kāi)展臨床觀察和產(chǎn)業(yè)化投資，預(yù)計(jì)需要新增投資 萬(wàn)元。因此，促進(jìn)創(chuàng)面愈合并盡快封閉創(chuàng)面，就成為目前臨床治療中的重要課題之一。 本項(xiàng)目已經(jīng)申請(qǐng)國(guó)家專利，并已經(jīng)獲得第一批“十五”國(guó)家重大科技專項(xiàng)和國(guó)家高新技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（ 863 計(jì)劃）課題專題。在創(chuàng)面治療上，包括大面積燒傷創(chuàng)面和一些慢性難愈合創(chuàng)面（如糖尿病人的慢性創(chuàng)面、褥瘡及各種慢性潰瘍等）， 療效顯著。經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)最終歸結(jié)于科學(xué)技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)，因此，創(chuàng)新產(chǎn)品的研制及產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)已經(jīng)成為中國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)及其他高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的當(dāng)務(wù)之急和必然趨勢(shì)。 . 加快高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整及優(yōu)化 本項(xiàng)目所在的廣東省佛山市地處珠江三角洲平原核心地帶，具有明顯的區(qū)位優(yōu)勢(shì)。同時(shí)促進(jìn)國(guó)內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)新性藥物的研究開(kāi)發(fā)，加快生物工程藥物產(chǎn)業(yè)化，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）系列制劑的研究?jī)?nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) 由于重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）是多功能刺激因子，對(duì)與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)治病有廣泛治療作用，但由于其生物活性受多種因素的影響而不穩(wěn)定。 . 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn) . 凝膠劑加入可與 bFGF 特異結(jié)合的肝素，以增強(qiáng) bFGF 與受體的結(jié)合能力，并增強(qiáng)對(duì)酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學(xué)活性提高至少 2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 因此，脂質(zhì)體包埋技術(shù)將是該劑型開(kāi)發(fā)的另一重點(diǎn)難點(diǎn)技術(shù)。 . 擬解決的技術(shù)難點(diǎn) . 重組人堿性成纖維細(xì) 胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）是不穩(wěn)定的活性多肽，需 第 18 頁(yè) 共 66 頁(yè) 要通過(guò)大量的結(jié)構(gòu)和功能研究確定突變點(diǎn)，構(gòu)建一株高效表達(dá)的工程菌。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）是不穩(wěn)定蛋白，生產(chǎn)制備過(guò)程中若操作不當(dāng)或保護(hù)劑選擇不當(dāng)，易出現(xiàn)聚合、 N 端降解、活性喪失等問(wèn)題，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，所以制備過(guò)程中重點(diǎn)提高蛋白穩(wěn)定性，并進(jìn)行 第 19 頁(yè) 共 66 頁(yè) 長(zhǎng)期穩(wěn)定性的考察。 . 國(guó)外技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 1940 年， Hoffman 等在牛腦垂體提取物中發(fā)現(xiàn)一種能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)， 70 年代部分純化這些提取物，發(fā)現(xiàn)它是成纖維細(xì)胞的一種有絲分裂 第 20 頁(yè) 共 66 頁(yè) 原 (mitogen)， 1975 年定名為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ Fibroblast growth factor ，F(xiàn)GF），并初步確定了它的理化性質(zhì)。 . 國(guó)內(nèi)技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為一種創(chuàng)面修復(fù) 的較理想的藥物，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)被批準(zhǔn)上市銷售。 . 項(xiàng)目技術(shù)特點(diǎn)以及與現(xiàn)有技術(shù)或 工藝比較具有的優(yōu)勢(shì)： . 基因來(lái)源于東方人血紅細(xì)胞，采用 RTPCR 方法直接克隆人的 bFGF 基因。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）系列制劑的研究開(kāi)發(fā)的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)和水平 第 23 頁(yè) 共 66 頁(yè) . 建立重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用凝膠和滴眼液的穩(wěn)定生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 . 2020 年 10 月至 2020 年 12 月，完成重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液臨床前研究。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物 ； 凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時(shí)凝膠劑手感細(xì)膩，易清洗。 另外，本項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)率先建立動(dòng)物角膜上皮激光損傷模型并建立定量評(píng)價(jià)角膜上皮恢復(fù)指標(biāo)： 角膜上皮損傷修復(fù)，難于進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，因此很難科學(xué)評(píng)價(jià)一個(gè)藥物對(duì)角膜上皮細(xì)胞的修復(fù)程度。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間 5000m2，質(zhì)檢研發(fā)中心 1000 m2，綜合樓 6000m2，及庫(kù)房與公用輔助用房 2200m2。 本課題的主要技術(shù)負(fù)責(zé)人李校堃 教授 等人圍繞生長(zhǎng)因子系列藥物開(kāi)展了大量富有成效的工作，獲得了數(shù)十個(gè)包括國(guó)家 “863”、 第 29 頁(yè) 共 66 頁(yè) “973”和國(guó)家自然基金等科研課題，在國(guó)內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文 200 余篇，其中 SCI收錄 79 篇（包括《 LANCET》、《 PNAS》、《 JCMM》等知名雜志）， 申請(qǐng)發(fā)明專利 39 項(xiàng)，獲授權(quán) 9 項(xiàng)，科研團(tuán)隊(duì)過(guò)去十年間共獲得了 3 個(gè)國(guó)家一類新藥新藥證書（ rbbFGF衛(wèi)藥證字 S01 號(hào) ）、 rhbFGF國(guó)藥準(zhǔn)字 S202000 rhaFGF國(guó)藥證字 S20200078)和 1 個(gè)三類醫(yī)療器械（ (rFGF 生物海 綿 國(guó)食藥械（準(zhǔn)）字 2020 第 3640131 號(hào) )并均成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化， 創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，同時(shí)以上述研究為基礎(chǔ)，積極開(kāi)展產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的發(fā)展模式， 孵化了 3 個(gè)國(guó)家發(fā)改委產(chǎn)業(yè)示范工程基地，建立了兩個(gè)教育部工程中心和 1 個(gè)國(guó)家工程研究中心。這些重要項(xiàng)目申報(bào)工作的成功，充分展示了付廷靈先生腳踏實(shí)地的工作作風(fēng)，堅(jiān)韌不拔的工作意志，以及較為成熟的項(xiàng)目控制和營(yíng)運(yùn)能力。 企業(yè)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)始終圍繞創(chuàng)新藥物研發(fā)這一主營(yíng)業(yè)務(wù)展開(kāi)，已獲得 2 項(xiàng)國(guó)家新藥臨床批件受理號(hào)，發(fā)明專利 3 項(xiàng)，近三年來(lái)未出現(xiàn)重大投資失誤與決策失誤。 3. 本項(xiàng)目組織方式及管理機(jī)制 就本科技成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目而言，將實(shí)行產(chǎn)學(xué)研分工協(xié)作的方式，牽頭單位和各合作單位將為項(xiàng)目的研究提供場(chǎng)地、人員和經(jīng)費(fèi)的保障。 （ 1） 婦產(chǎn)科市場(chǎng)：婦科門診中，宮頸糜爛的患者接近一半。這種潰瘍長(zhǎng)期不能愈合、或愈合后仍反復(fù)發(fā)作 ,嚴(yán)重影響人們的工作與生活。應(yīng)該說(shuō)，市場(chǎng)應(yīng)用前景是廣闊的。據(jù)有關(guān)專家學(xué)者估算，未來(lái) 10 年中，重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子系列產(chǎn) 品將在全球擁有超過(guò) 40 億美元的市場(chǎng)潛力。 15000IU 原材料成本為 元，每支耗電為 元。 4. 產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力分析 目前，國(guó)內(nèi)僅有四個(gè)廠家生產(chǎn) bFGF，其中珠海億勝、長(zhǎng)春長(zhǎng)生的產(chǎn)品為牛源化 bFGF，本公司和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化 bFGF。 缺乏整體的營(yíng)銷策劃和學(xué)術(shù)推廣實(shí)力，使用不便，質(zhì)量投訴多等。 南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團(tuán)有限公司控股的有限責(zé)