【正文】 程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目”，同時也被列入 2020 年“國家重點新產(chǎn)品計劃”。 溫州醫(yī)學(xué)院 擁有多家臨床教學(xué)醫(yī)院，憑借自身先進的教學(xué)設(shè)施、雄厚的科研、師資力量，已成為浙江省重要的醫(yī)學(xué)教學(xué)和科研基地，其中溫州醫(yī)學(xué)院眼視光醫(yī)院集教學(xué)、科研、醫(yī)療于一體，是國家藥物臨床試驗基地、衛(wèi)生部眼科 第 45 頁 共 66 頁 ?？谱≡横t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地、衛(wèi)生部眼科內(nèi)鏡培訓(xùn)基地等，是本項目開展臨床實驗的有力保障。產(chǎn)品開發(fā)本著“從原料到制劑”、“由外用延伸到內(nèi)用”的理念，同時推行“推出一代、研制一代、構(gòu)思一代”的產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品策略，以保證項目的持續(xù)性和產(chǎn)業(yè)化基地的良性健康發(fā)展。 市場規(guī)模未能做大的主要因素 缺乏整體的營銷體系、策劃和學(xué)術(shù)推廣實力，零售價高，使用不 便等。 現(xiàn)有產(chǎn)品國家規(guī)定零售價為 98 元 /支（ 20200IU 單位），批發(fā)不含稅價為，重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑產(chǎn)品規(guī)格分別是 15000IU/支和 30000IU/支，根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定，預(yù)計價格分別為 元 /支及 元 /支。 3. 項目產(chǎn)品成本及價格分析 本項目所開發(fā)的四個系列產(chǎn)品目前在國內(nèi)外均無同類產(chǎn)品上市。 第 38 頁 共 66 頁 本項目的設(shè)計能力為年產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子 800 萬支，達產(chǎn)后每年竟能滿足 100 萬患者的用藥需求，占全部患者人數(shù)的 %，這遠不能滿足市場需求。 （ 7） 耳鼻喉科市場：有研究報道，在克氏區(qū)、梨氏區(qū)潰爛出血，耳膜穿孔等均有較好的市場效果。潛在消費者人數(shù)估計：13（億人） 25%20% = 6500 萬人，（其中 25%為發(fā)病年齡段占總?cè)丝诒壤?0%為發(fā)病率中位數(shù)）。在今后幾年，隨著人們生活水平的提高（隨之帶來的是藥品消費能力的提高）、現(xiàn)有生物制藥企業(yè)市場銷售網(wǎng)絡(luò)的完善及每年約 1～ 2 個新品種投入市場，預(yù)計生物制藥業(yè)每年保持 20%～ 25%的年增長速度是完全可能的 。對一些項目主管人員無法處理的問題，如項目負責(zé)人教學(xué)任務(wù)重、申請出國、重大的課題組人員變動等，則提請?zhí)庮I(lǐng)導(dǎo)或校領(lǐng)導(dǎo)協(xié)調(diào)。 建成的 生產(chǎn)基地可以 進行 生物原料的生產(chǎn)和凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，膜劑等 制劑的制造 ，總產(chǎn)量可達年產(chǎn) 800萬支外用重組成纖維細胞生長因子及相關(guān)系列產(chǎn)品。 進入南海能興（控股）集團后，主抓朗肽公司的組建和項目營運工作，是朗肽的主要創(chuàng)業(yè)人員。 2. 人才團隊等軟件條件 項 目承擔(dān)單位和 參與單位擁有強大的專業(yè)技術(shù)和管理隊伍，目前已經(jīng)形成了一支學(xué)術(shù)水平高、戰(zhàn)斗力強的人才隊伍，中青年研究人員占比大，科研人才層次合理、學(xué)歷層次高，包括基因工程技術(shù)、藥學(xué)、藥理學(xué)、中試工藝、生產(chǎn)放大以及企業(yè)管理、市場營銷等方面的大人才團隊。 公司擁有近 3000 m2 的生產(chǎn)車間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于 2020 年 10 月取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品 GMP認證證書， 2020 年被列 為國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為 “ 省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目 ” ， rhbFGF 凍干粉一類新藥還被列入 2020年 “ 國家重點新產(chǎn)品計劃 ” 。重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調(diào)控與修復(fù)有關(guān)細胞的增殖、移行，促進細胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進修復(fù)，加速愈合。同時，在 rhbFGF凝膠劑基礎(chǔ)上，將 rhbFGF 包裹于脂質(zhì)體中并制備成凝膠劑，充分利用了脂質(zhì)體與細胞的親合、緩釋作用和水凝膠的屏障及易清洗性，顯著地提高了藥物穩(wěn)定性、生物相容性和療效。 6. 項目發(fā)展進度 . 2020 年 10 月至 2020 年 10 月，實現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)業(yè)化。 . 對功能恢復(fù)的影響不同 常規(guī)治療創(chuàng)傷、潰瘍，多半 僅限于傷口愈合，但對受損傷的皮膚附屬功能器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復(fù)不是十分有效；二重組人堿性成纖維細胞生長因子是一種多功能細胞生長因子，對神經(jīng)元、血管等有保護和修復(fù)效果，因而使用重組人堿性成纖維細胞生長因子治療創(chuàng)傷、潰瘍除了有傷口快速愈合之外，更重要的是對受損的皮膚附屬供呢個器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復(fù)有顯著療效，這在目前治療各種創(chuàng)傷、燒傷的藥物中是唯一具有此功能的藥物。 第二代外用重組 人堿性成纖維細胞生長因子與第一代 外用重組牛 堿性成纖維細胞生長因子 凍干制劑 相比具有以下優(yōu)點： （ 1）重組蛋白是人源化的基因表達產(chǎn)物，與人體 100%同源，應(yīng)用于人體具有免疫原性和致敏性低。 bFGF 是中胚層和神經(jīng)外胚層的致裂原， 它對多種軟組織和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷具有快速修復(fù)作用，同時它又是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。連續(xù) 5 年的生產(chǎn)和銷售，證明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，生產(chǎn)技術(shù)日日成熟；在小規(guī)模取得成功的基礎(chǔ)上，于 2020 年建立新的生產(chǎn)基地，引進全自動的灌裝設(shè)備，實現(xiàn)了自動化生產(chǎn)，大大提高了產(chǎn)能。 . 臨床試驗： 根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，按治療用生物制品 13 類新藥進行總例數(shù) 480 例的Ⅲ期臨床試驗。 . 主要研究開發(fā)內(nèi)容 . 滴眼劑的處方： 采用 MTT 法分別考察所用輔料對 bFGF 穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交試驗考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。 . 凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時凝膠劑手感細膩，易清洗。 . 脂質(zhì)體配方；凝膠劑生物活性保護劑與 bFGF 的穩(wěn)定性和生物活性的研 第 16 頁 共 66 頁 究；多種藥效成分的協(xié)同性研究。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）是相對不穩(wěn)定 蛋白，分離純化及稀釋過濾過程中容易出現(xiàn)聚合或者降解，導(dǎo)致純度或活性等不符合質(zhì)量標準，所以在制備過程中重點提高目的蛋白穩(wěn)定性。這是佛山打造廣東第三大城市，實現(xiàn)經(jīng)濟騰飛的關(guān)鍵。因此，實施本項目搶占生物制藥行業(yè)的制高點，將有助于提升我國的生物制藥行業(yè)的國際競爭力。許多國家把發(fā)展生物技術(shù)作為重大的國家需求，從戰(zhàn)略的 高度積極促進其發(fā)展。大面積創(chuàng)面的存在，可以影響機體的代謝、營養(yǎng)和免疫功能，甚至招來致命性的全身感染，對患者本人、家庭、社會構(gòu)成很多社會、經(jīng)濟以及心理問題。 . 對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有重大的戰(zhàn)略意義 我國已經(jīng)加入 WTO，隨之而來的 知識產(chǎn)權(quán)保護將對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的影響。 經(jīng)營風(fēng)險評價： 我公司主要采用全國總代理的形式進行銷售，現(xiàn)款現(xiàn)貨，以銷定產(chǎn)，不存在應(yīng)收賬款和不良存貨；我公司在 2020 年被列為國家示范工程，生物制藥屬于國家鼓勵和支持發(fā)展項目，故不存在大的政策風(fēng)險。上述三個新藥均申請了專利，其中 重 第 8 頁 共 66 頁 組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液已進入實質(zhì)審查階段。技術(shù)人員有關(guān)基因工程、藥化、藥效、藥動、制劑、制藥設(shè)備等方面有良好的理論和實驗基礎(chǔ)。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間 、質(zhì)檢研發(fā)中心、辦公樓、庫房與公用輔助用房。 南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司和暨南大學(xué)（醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心）合作興建的有限責(zé)任公司。新舊設(shè)備均進行了安裝調(diào)試，并經(jīng)過驗證合格。由于有以上機制的保障，近年來公司的研發(fā)工作進展順利。原料生產(chǎn)條件已經(jīng)具備，減少重復(fù)建設(shè)原料生產(chǎn)車間的浪費，后期需要繼續(xù)開展臨床觀察和產(chǎn)業(yè)化投資，預(yù)計需要新增投資 萬元。因此，促進創(chuàng)面愈合并盡快封閉創(chuàng)面，就成為目前臨床治療中的重要課題之一。 本項目已經(jīng)申請國家專利，并已經(jīng)獲得第一批“十五”國家重大科技專項和國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃（ 863 計劃）課題專題。在創(chuàng)面治療上，包括大面積燒傷創(chuàng)面和一些慢性難愈合創(chuàng)面（如糖尿病人的慢性創(chuàng)面、褥瘡及各種慢性潰瘍等）， 療效顯著。經(jīng)濟領(lǐng)域的競爭最終歸結(jié)于科學(xué)技術(shù)的競爭，因此，創(chuàng)新產(chǎn)品的研制及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)已經(jīng)成為中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)及其他高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的當務(wù)之急和必然趨勢。 . 加快高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整及優(yōu)化 本項目所在的廣東省佛山市地處珠江三角洲平原核心地帶，具有明顯的區(qū)位優(yōu)勢。同時促進國內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)新性藥物的研究開發(fā)，加快生物工程藥物產(chǎn)業(yè)化，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）系列制劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點 由于重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）是多功能刺激因子，對與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)治病有廣泛治療作用，但由于其生物活性受多種因素的影響而不穩(wěn)定。 . 技術(shù)創(chuàng)新點 . 凝膠劑加入可與 bFGF 特異結(jié)合的肝素，以增強 bFGF 與受體的結(jié)合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學(xué)活性提高至少 2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標準。 因此，脂質(zhì)體包埋技術(shù)將是該劑型開發(fā)的另一重點難點技術(shù)。 . 擬解決的技術(shù)難點 . 重組人堿性成纖維細 胞生長因子（ rhbFGF）是不穩(wěn)定的活性多肽，需 第 18 頁 共 66 頁 要通過大量的結(jié)構(gòu)和功能研究確定突變點，構(gòu)建一株高效表達的工程菌。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）是不穩(wěn)定蛋白，生產(chǎn)制備過程中若操作不當或保護劑選擇不當，易出現(xiàn)聚合、 N 端降解、活性喪失等問題，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，所以制備過程中重點提高蛋白穩(wěn)定性，并進行 第 19 頁 共 66 頁 長期穩(wěn)定性的考察。 . 國外技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 1940 年， Hoffman 等在牛腦垂體提取物中發(fā)現(xiàn)一種能夠促進成纖維細胞生長的物質(zhì)， 70 年代部分純化這些提取物，發(fā)現(xiàn)它是成纖維細胞的一種有絲分裂 第 20 頁 共 66 頁 原 (mitogen)， 1975 年定名為成纖維細胞生長因子（ Fibroblast growth factor ，F(xiàn)GF），并初步確定了它的理化性質(zhì)。 . 國內(nèi)技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 堿性成纖維細胞生長因子作為一種創(chuàng)面修復(fù) 的較理想的藥物，在國內(nèi)已經(jīng)被批準上市銷售。 . 項目技術(shù)特點以及與現(xiàn)有技術(shù)或 工藝比較具有的優(yōu)勢： . 基因來源于東方人血紅細胞，采用 RTPCR 方法直接克隆人的 bFGF 基因。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）系列制劑的研究開發(fā)的主要技術(shù)經(jīng)濟指標和水平 第 23 頁 共 66 頁 . 建立重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠和滴眼液的穩(wěn)定生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準。 . 2020 年 10 月至 2020 年 12 月，完成重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床前研究。通過細胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物 ； 凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時凝膠劑手感細膩，易清洗。 另外，本項目在國內(nèi)率先建立動物角膜上皮激光損傷模型并建立定量評價角膜上皮恢復(fù)指標： 角膜上皮損傷修復(fù)，難于進行定量評價，因此很難科學(xué)評價一個藥物對角膜上皮細胞的修復(fù)程度。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間 5000m2，質(zhì)檢研發(fā)中心 1000 m2，綜合樓 6000m2，及庫房與公用輔助用房 2200m2。 本課題的主要技術(shù)負責(zé)人李校堃 教授 等人圍繞生長因子系列藥物開展了大量富有成效的工作，獲得了數(shù)十個包括國家 “863”、 第 29 頁 共 66 頁 “973”和國家自然基金等科研課題，在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文 200 余篇，其中 SCI收錄 79 篇（包括《 LANCET》、《 PNAS》、《 JCMM》等知名雜志）， 申請發(fā)明專利 39 項，獲授權(quán) 9 項，科研團隊過去十年間共獲得了 3 個國家一類新藥新藥證書（ rbbFGF衛(wèi)藥證字 S01 號 ）、 rhbFGF國藥準字 S202000 rhaFGF國藥證字 S20200078)和 1 個三類醫(yī)療器械（ (rFGF 生物海 綿 國食藥械（準）字 2020 第 3640131 號 )并均成功實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化， 創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟和社會效益，同時以上述研究為基礎(chǔ)，積極開展產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的發(fā)展模式， 孵化了 3 個國家發(fā)改委產(chǎn)業(yè)示范工程基地，建立了兩個教育部工程中心和 1 個國家工程研究中心。這些重要項目申報工作的成功，充分展示了付廷靈先生腳踏實地的工作作風(fēng)，堅韌不拔的工作意志，以及較為成熟的項目控制和營運能力。 企業(yè)經(jīng)營活動始終圍繞創(chuàng)新藥物研發(fā)這一主營業(yè)務(wù)展開，已獲得 2 項國家新藥臨床批件受理號，發(fā)明專利 3 項，近三年來未出現(xiàn)重大投資失誤與決策失誤。 3. 本項目組織方式及管理機制 就本科技成果轉(zhuǎn)化項目而言，將實行產(chǎn)學(xué)研分工協(xié)作的方式，牽頭單位和各合作單位將為項目的研究提供場地、人員和經(jīng)費的保障。 （ 1） 婦產(chǎn)科市場：婦科門診中，宮頸糜爛的患者接近一半。這種潰瘍長期不能愈合、或愈合后仍反復(fù)發(fā)作 ,嚴重影響人們的工作與生活。應(yīng)該說，市場應(yīng)用前景是廣闊的。據(jù)有關(guān)專家學(xué)者估算，未來 10 年中，重組人堿性成纖維細胞生長因子系列產(chǎn) 品將在全球擁有超過 40 億美元的市場潛力。 15000IU 原材料成本為 元，每支耗電為 元。 4. 產(chǎn)品的市場競爭力分析 目前，國內(nèi)僅有四個廠家生產(chǎn) bFGF，其中珠海億勝、長春長生的產(chǎn)品為牛源化 bFGF，本公司和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化 bFGF。 缺乏整體的營銷策劃和學(xué)術(shù)推廣實力，使用不便，質(zhì)量投訴多等。 南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司控股的有限責(zé)