【正文】 FGF 與受體的結(jié)合能力，并增強(qiáng)對酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學(xué)活性提高至少 2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ； 脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進(jìn)入體內(nèi)后可被生物降解，不會(huì)積累在體內(nèi)，且免疫 原性小。 蛋白質(zhì) 類滴眼液的研制，關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題，在一定溶液條件下， rhbFGF 分子中 Met、 Cys、 His、 Trp 及 Tyr 的某些基團(tuán)與各種活潑氧具有很高的反應(yīng)性易受到氧化，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的活性下降，容易發(fā)生水不溶性聚集而沉淀。截止至 2020 年 6 月 30 日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子 80 萬支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗(yàn)合格率達(dá)100%，原液一次檢驗(yàn)合格率為 99%，據(jù)正在進(jìn)行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。核心研究團(tuán)隊(duì)目前有高級職稱 37 人 :其中特聘院士 2 人；教育部 “長江學(xué)者 ”1人； “新世紀(jì)百千萬人才工程 ”國家級人選 2 人； “新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃 ”獲得者 3 人；博導(dǎo) 16 人；碩士導(dǎo)師 21 人。在朗肽公司 2 年多的發(fā)展歷程中，付廷靈先生均負(fù)主要經(jīng)營責(zé)任，組織人員在較短的時(shí)間內(nèi)完成了企業(yè)的籌建，藥品生產(chǎn)許可證申報(bào)和 GMP 認(rèn)證等關(guān)系企業(yè)生存的資格申報(bào)和認(rèn)證工作，并順利獲得相關(guān)證件， 確保企業(yè)快速進(jìn)入正常營運(yùn)軌道。 五、 管理 團(tuán)隊(duì) 水平 1. 管理層水平 項(xiàng)目承擔(dān)主體管理層均具有碩士以上學(xué)歷，具備生物醫(yī)藥專業(yè)及經(jīng)濟(jì)學(xué)背景，并在國內(nèi)大型醫(yī)藥制藥企業(yè)擔(dān)任管理工作，積累了豐富的醫(yī)藥企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，學(xué)校要求課題負(fù)責(zé)人不管是因主觀或客觀原因所致的研究進(jìn)展緩慢，都應(yīng)該與相關(guān)學(xué)院及學(xué)校的同志反映情況，并 一起想辦法克服困難、保質(zhì)保量按時(shí)結(jié)項(xiàng)。 我國人口眾多，每年各種婦 第 36 頁 共 66 頁 科病、口腔病、糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者以及燒傷、創(chuàng)傷病人多達(dá)8399 萬人以上 。 （ 3） 糖尿病性難愈性潰瘍創(chuàng)面?？剖袌觯?2020～ 2020 年的全國抽樣調(diào)查表明， 20 歲以上自然人群中糖尿病患 病率為 ％，近年來已經(jīng)上升到 5%左右。 由此可見，我國對創(chuàng)傷、創(chuàng)面潰瘍治療藥物的需求量是巨大的。因此，在實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展后，產(chǎn)品的市場潛力將更加巨大。其中以最快上市的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凝膠劑 （包括兩個(gè)規(guī)格： 30000IU/支、 15000IU/支） 為例進(jìn)行分析如下： . 產(chǎn)品原輔材料和動(dòng)力成本： 以本項(xiàng)目生產(chǎn)所需原輔材料為基礎(chǔ)，在計(jì)算期內(nèi)按不變價(jià)格計(jì)算產(chǎn)品原輔材 第 39 頁 共 66 頁 料和動(dòng)力成本如下表： 發(fā)酵純化定額表 標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)出： 400mg 名稱 計(jì)量單位 規(guī)格 標(biāo)準(zhǔn)用 量 標(biāo)準(zhǔn)單價(jià) 總價(jià) 蛋白胨 g 500 5 255 酵母粉 g 500 5 135 葡萄糖 g 500 1200 氯化鈉 g 500 800 Na2HPO4 g 500 200 NaH2PO4 g 500 50 HCL ml 500 50 6 NaOH g 500 250 8 (NH4)2HPO4 g 500 180 MgSO4 g 500 100 9 K2HPO4 g 500 300 NH4CL g 500 10 EDTANa2 g 250 40 18 IPTG g 50 6000 氨芐青霉素 g 10 250 消泡劑 ml 500 20 硫酸銨 g 500 50 硫酸鈉 g 500 50 9 CM 膠 g 500 4800 肝素膠 g 500 5 21170 合計(jì) 制劑定額表 規(guī)格： 30000IU 標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)出： 2020 支 名稱 計(jì)量單位 規(guī)格 標(biāo)準(zhǔn)用量 標(biāo)準(zhǔn)單價(jià) 總價(jià) 原液 mg 135 卡波姆 g 1000 800 420 第 40 頁 共 66 頁 肝素鈉 mg 270 甘露醇 g 25000 200 600 氯化鈉 g 500 200 Na2HPO4 g 500 20 NaH2PO4 g 500 5 鋁管 個(gè) 1 2260 標(biāo)簽 張 1 2260 內(nèi)托 個(gè) 1 2200 小盒 個(gè) 1 2200 說明書 張 1 2200 中盒 個(gè) 1 220 大箱 個(gè) 1 21 一次性手套 雙 50 10 45 合計(jì) 由上可知，每支產(chǎn)品（ 30000IU）原材料成本約為 元。 . 總成本費(fèi)用： 總成本費(fèi)用 =制造成本 +三項(xiàng)期間費(fèi)用 通過前幾項(xiàng)分析可知，固定成本每 =期間費(fèi)用 +制造費(fèi)用，預(yù) 計(jì) 萬每月， 第 42 頁 共 66 頁 變動(dòng)成本 30000IU 為 元 /支， 15000IU 為 元 /支。 銷量過分依賴個(gè)別代理商，市場空白點(diǎn)較多。具體的產(chǎn)業(yè)化方案采用分步實(shí)施策略，即在已獲新藥 第 44 頁 共 66 頁 臨床批件的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凝膠劑和外用溶液的基礎(chǔ)上，開展Ⅲ期臨床研究，爭取在 13 年內(nèi)完成臨床研究 并獲得新藥證書和生產(chǎn)批件，新增外用凝膠制劑生產(chǎn)線，實(shí)施本項(xiàng)目研究的近期成果轉(zhuǎn)化；在此基礎(chǔ)上，針對不同的適應(yīng)癥，系統(tǒng)開展 1 個(gè) 13 類新藥的臨床前研究（重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼劑），爭取在 23 年內(nèi)完成 12 個(gè)新藥的臨床前研究并獲得新藥臨床批件進(jìn)入臨床研究，力爭 35 年內(nèi)完成本項(xiàng)目的臨床研究，實(shí)施本項(xiàng)目的中期成果轉(zhuǎn)化。 上述單位聯(lián)合組建產(chǎn)學(xué)研合作聯(lián)盟，分工明確、優(yōu)勢互補(bǔ)，對加速科研成果的轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)起到積極的推進(jìn)作用。在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗(yàn)與成功的基礎(chǔ)上，公司已陸續(xù)投資 個(gè)億在建符合美國 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)基地，以實(shí)現(xiàn)此項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。 （ 2）加速創(chuàng)面愈合、縮短病程、減少感染的機(jī)會(huì)、減輕患者自覺癥狀、減少治療費(fèi)用且使用安全、方便。 品種 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子 重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子 重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子 商品名 扶濟(jì)扶 貝復(fù)濟(jì) 見林 制造商 北京雙鷺 珠海億勝 長春長生基因 劑型 凍干制劑 滴眼劑 凍干制劑 規(guī)格（ IU） 4000 20200 36000 36000 保存條件 凍干后低溫 低溫 低溫 零售價(jià)（元） 使用及運(yùn)輸情況 不便 使用方便但保存及運(yùn)輸不方便 不便 預(yù)計(jì)銷量 7 萬支左右 36 萬支左右 6 萬支左右 銷售額 200 萬元左右 1373 萬元 200 萬元左右 主要優(yōu)點(diǎn) 研發(fā)強(qiáng)、高端品種多， 細(xì)分市場操作，重 研發(fā)強(qiáng)、品種多， 第 43 頁 共 66 頁 新品吸引力大。 . 期間費(fèi) 用： 本項(xiàng)目投產(chǎn)后，可以適當(dāng)?shù)姆謹(jǐn)傇械馁M(fèi)用，如折舊、開辦費(fèi)和無形資產(chǎn)分?jǐn)偟?，現(xiàn)企業(yè)三項(xiàng)費(fèi)用平均 40 萬左右。 2. 產(chǎn)品市場供應(yīng)預(yù)測 目前，國內(nèi)僅有四個(gè)廠家生產(chǎn)堿性成纖維細(xì)胞 生長因子，其中珠海億勝、長春長生的產(chǎn)品為牛源化的堿性成纖維細(xì)胞生長因子，本項(xiàng)目和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化的堿性成纖維細(xì)胞生長因子。 . 角膜修復(fù)市場 隨著我國人口老齡化的來臨及電腦、網(wǎng)絡(luò)的普及，我國眼病發(fā)病率呈上升態(tài)勢，視疲勞人數(shù)達(dá) 億之多，眼科藥物使用率已經(jīng)達(dá)到 28％。 潛在消費(fèi)者人數(shù)估計(jì)： 13（億人） 8‰10% =104 萬人，（其中 8‰ 為發(fā) 第 37 頁 共 66 頁 病率中位數(shù)， 10%為住院及其他治療方式下可能為難愈性創(chuàng)面患者的估計(jì)比率）。潛在消費(fèi)者人數(shù)估計(jì)： 13（億人）30%50%% =1025 萬人，（ 其中 30%為消費(fèi)能力較高的城鎮(zhèn)居民， 50%為女性比例， %為發(fā)病率）。 項(xiàng)目實(shí)施組長負(fù)責(zé)制， 在課題 組長 的統(tǒng)籌下，合作 四方 成立 項(xiàng)目實(shí)施委員會(huì)以及經(jīng)費(fèi)使 用和監(jiān)督管理委員會(huì) ，各 參與單位 指定 1 名 項(xiàng)目 負(fù)責(zé)人 和 1 名專項(xiàng)財(cái)務(wù)負(fù)責(zé)人。在科技項(xiàng)目管理方面，相關(guān)業(yè)務(wù)處室所提倡的是尊重、理解、激勵(lì)與耐心的服務(wù)意識(shí)，尊重科研人員的思想意識(shí)，注重管理人員和科研人員的相互間溝通，避免冷漠的、生硬的照搬條例。截止至 2020 年 6 月 30 日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子 80 萬支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗(yàn)合格率達(dá) 100%，原液一次檢驗(yàn)合 第 34 頁 共 66 頁 格率為 99%，據(jù)正在進(jìn)行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。 3. 項(xiàng)目骨干及分工 姓名 年齡 職稱 分工 所在單位 李校堃 46 教授 技術(shù)總監(jiān) 溫州醫(yī)學(xué)院 黃亞東 39 副研究員 藥理藥效等臨床前研究 暨南大學(xué) 付廷靈 45 高級工程師 生產(chǎn)及 GMP 車間管理 南海朗肽制藥有限公司 黃啟斌 37 中級工程師 臨床試驗(yàn)、報(bào)批 南海朗肽制藥有限公司 劉罕奇 38 中級工程師 成員，中試、生產(chǎn) 南海朗肽制藥有限公司 第 30 頁 共 66 頁 曲紅艷 38 中級工程師 成員，質(zhì)量控制 南海朗肽制藥有限公司 李帝興 30 助理工程師 成員，中試、生產(chǎn) 南海朗肽制藥有限公司 張?jiān)? 28 助理工程師 成員，中試、生產(chǎn) 南海朗肽制藥有限公司 項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人： 李校堃： 男， 46 歲，醫(yī)學(xué)博士， “長江學(xué)者 ”特聘教授，國家百千萬人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、省有突出貢獻(xiàn)中青年專家，享受國務(wù)院特殊津貼，廣東暨大基因藥物工程研究中心有限公司首席科學(xué)家。 新生產(chǎn)基地 可進(jìn)行 多種 生 第 28 頁 共 66 頁 物原料的生產(chǎn)和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，滴眼劑，膜劑 和小容量注射劑等，總產(chǎn)量可達(dá)年產(chǎn) 800 萬支外用重組成纖維細(xì)胞生長因子及相關(guān)系列產(chǎn)品。鑒于角膜損傷修復(fù)后透光率的大小間接反 第 27 頁 共 66 頁 應(yīng)角膜的修復(fù)情況，損傷修復(fù)后角膜上皮細(xì)胞數(shù)量反應(yīng)角膜細(xì)胞的再生水平，本項(xiàng)目藥效學(xué)評價(jià)中建立了三個(gè)科學(xué)可行的定量評價(jià)指標(biāo)：角膜透光率 OD 值，MTT 方法檢測角膜上 皮細(xì)胞數(shù)量，角膜損傷斑面積。外用溶液是在加入可與 FGF 特異結(jié)合的肝素，以增強(qiáng) FGF 與受體的結(jié)合能力，并增強(qiáng)對酸、堿、熱等因素的抗性，同時(shí)，加入生物活性保護(hù)劑海藻糖，從而實(shí)現(xiàn) FGF 的液體保存狀態(tài)，減少了復(fù)溶過程可能的污染，成本更低，使用更安全。 三、 項(xiàng)目技術(shù)路線 第 24 頁 共 66 頁 1. 技術(shù)總路線 從人血細(xì)胞提取 mRNA 反轉(zhuǎn)錄 PCR bFGF 基因 分子克隆技術(shù) 構(gòu)建基因工程菌株 發(fā)酵生產(chǎn) 分離純化 rhbFGF 原料 保護(hù)劑 rhbFGF 外用凝膠、外用溶液、滴眼液 真空凍干 rhbFGF 凍干制劑成品 2. 關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點(diǎn)分析 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF） 產(chǎn)業(yè)化需要解決的首要問題是原料來源，本項(xiàng)目通過優(yōu)化發(fā)酵工藝和純化工藝，使得目的蛋白重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)量大大提高至 100mg/L，已經(jīng)達(dá)到國內(nèi)外領(lǐng)先水平，保證了產(chǎn)業(yè)化及后續(xù)制劑開發(fā)的原料來源問題；其次，通過優(yōu)化凍干工藝，使得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍 干制劑的水分在 3%以下，既保證了重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的活性穩(wěn)定性，又保證了凍干粉的外觀形狀。 . 獲得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凝膠的生產(chǎn)批件。 . 重組蛋白是人源化的基因表達(dá)產(chǎn)物，與人體 100%同源，應(yīng)用于人體具有免疫原性和致敏性低等優(yōu)點(diǎn)。局部外用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，對人體各器官系統(tǒng)功能無損害。 1985 年 Esch， 1986 年 GimenezGallego 分別確定堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ bFGF）和酸性成纖維細(xì)胞生長因子（ aFGF）的氨基酸順序。 4. 項(xiàng)目的技術(shù)特色和水平 . 成果來源及知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子是國家一類新藥，由北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司和暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)中心共同研制，并取得多項(xiàng)國家專利和國際專利。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）外用溶液的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) . 主要研究內(nèi)容 . 外用溶液的處方： 采用 MTT 法分別考察所用輔料、試劑對 rhbFGF 的穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交及均勻設(shè)計(jì)考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。 . 已經(jīng)獲得了臨床批件，已經(jīng)完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 . 脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進(jìn)入體內(nèi)后可被生物降解，不會(huì)積累在體內(nèi)，且免疫原性小。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（ rhbFGF）凝膠劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) 凝膠劑是近幾年局部外用