【正文】 否與將購買物料在同一工廠 /廠房生產(chǎn) （細(xì)胞毒素、類固醇、殺蟲劑 /除草劑、生物制品）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組織和人員n 組織機(jī)構(gòu)圖、員工人數(shù)、質(zhì)量保證部員工人數(shù)n 書面培訓(xùn)教材（新員工、在崗員工）n 保存的培訓(xùn)記錄n 哪種工作職能負(fù)責(zé)：放行前批記錄審核 SOP的審核與批準(zhǔn) 審核并批準(zhǔn) 批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) n 是否有生產(chǎn)主文件改版的 SOP 二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 廠房和設(shè)施n 廠房和設(shè)施布局圖（本物料過程的布置分頁）n 是否有書面害蟲控制程序n 是否有防蟲控制記錄n 是否有設(shè)施清潔的 SOP（相同產(chǎn)品不同批次，不同產(chǎn)品之間）n 是否有清潔記錄二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 設(shè)備n 是否有書面對所有生產(chǎn)的控制設(shè)備的校正程序n 是否每種儀器都有校正記錄n 是否對所有和設(shè)備都有預(yù)防維護(hù)程序n 是否對非專用生產(chǎn)設(shè)備每一部分均有清洗程序n 是否有書面清潔驗(yàn)證程度（簡要描述驗(yàn)證過程）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組分的控制n 是否有已批準(zhǔn)的原料供應(yīng)商名單n 是否有存貨周轉(zhuǎn)的 “先進(jìn)先出 ”系統(tǒng)n 是否規(guī)定對接收物料和已經(jīng)過檢驗(yàn)的物料進(jìn)行分區(qū)貯存n 倉庫中是否有溫度和濕度的控制（如有，規(guī)定限度）n 簡要描述在分裝操作中防止物料污染應(yīng)注意的事項(xiàng)n 是否有原料的留樣n 是否有書面的對所有產(chǎn)品所用到的全部原料的取樣計(jì)劃n 產(chǎn)品生產(chǎn)生所用到的原料是否只是憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接受的 （如果是，這些原料多長時(shí)間由實(shí)驗(yàn)室實(shí)際檢驗(yàn)一次）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 生產(chǎn)和過程控制n 是否有每一個(gè)產(chǎn)品都有生產(chǎn)流程圖（請附復(fù)印件）n 是否每一個(gè)產(chǎn)品都有適用的工藝驗(yàn)證報(bào)告會(huì)（請附復(fù)印件）n 請?zhí)峁┥a(chǎn)過程中所用水的取樣及測定 SOP復(fù)印件n 是否有描述與主要批生產(chǎn)記錄偏差處理的 SOPn 何種工作職能對不符合項(xiàng)展開調(diào)查n 何種工作職能負(fù)責(zé)處理投訴n 是否對投訴的調(diào)查擴(kuò)大到同一產(chǎn)品的其它批次n 簡要描述在生產(chǎn)過程中哪一階段有計(jì)算物料的平衡，是如何進(jìn)行的n 是否在連續(xù)生產(chǎn)過程中存在有時(shí)間限制的步驟。應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定：n 計(jì)算公式： 下一產(chǎn)品批量 ⅹ 已生產(chǎn)品種 LD50ⅹ 5ⅹ 101ⅹ 70Kg = 安全因子 ⅹ 下一品種日最大劑量 ⅹ 共用設(shè)備表面積三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 以 “不得檢出 ”的作為殘余物限量：即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。優(yōu)點(diǎn)：劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。n 總有機(jī)碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測，靈敏度高，但均無選擇性，理論上可對任何含有機(jī)碳的化合物進(jìn)行定量。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每（ 25cm2)的表面上含 100ug以上的殘余物時(shí)的微粒。設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測定。直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物節(jié)省時(shí)間 ① 若殘余物超過限量，則整批報(bào)廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 制粒）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 SOP） SOPn 索引和 SOP是否為現(xiàn)行版n 整套 SOP是否按索引正確地歸檔三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 人員）1. 選擇 3名在該部門工作的員工，他們的培訓(xùn)記錄是否是最新的2. 去年員工在以下方面是否經(jīng)過了培訓(xùn)（ GMP、 SOP、制粒技術(shù)）3. 向若干員工提問關(guān)于他們正在從事的操作，他們對其工作職責(zé)是否了解4. 是否根據(jù)相關(guān)的 SOP對員工資格進(jìn)行確認(rèn)5. 是否所有員工都按相應(yīng)的穿衣 SOP著裝n 需要時(shí)，操作人員是否戴口罩和手套三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）1. 用于同一批號(hào)的所有原料是否都放置在同一塊倉板上，并用聚乙烯打包2. 一個(gè)以上的倉板用于一個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)倉板是否都清楚地標(biāo)識(shí)為整批倉板中的一個(gè)3. 一個(gè)批號(hào)原料被分為數(shù)個(gè)部分時(shí)，每個(gè)部分的原料是否被放置在單獨(dú)的倉板上4. 進(jìn)入?yún)^(qū)域的倉板、圓桶是否清潔、無粉、無塵、無臟物5. 設(shè)備是否潔凈無銹蝕6. 設(shè)備不用時(shí)，是否被蓋住已防止意外的污染7. 設(shè)備的設(shè)計(jì)對于其用途是否合理8. 設(shè)備的構(gòu)造 /材質(zhì)是否使產(chǎn)品接觸面不反應(yīng)，無吸收，對正在生產(chǎn)的產(chǎn)品不產(chǎn)生任何污染或影響9. 對于主要設(shè)備的清潔是否有明確的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔），檢查下列記錄n 機(jī)器生產(chǎn)狀態(tài)卡n 清潔檢查單n 房間生產(chǎn)狀態(tài)卡n 是否以其清潔狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識(shí)n 它是否清潔（如：便攜式電腦、秤等）清潔的要求三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）n 在該部門可得到的清潔劑是否與列在清潔程序中的清潔劑相同（責(zé)任交替使用，現(xiàn)場情況？）n 清潔劑上是否標(biāo)有類別號(hào)以標(biāo)明它們是通過倉庫接受的n 是否有清潔劑準(zhǔn)備的記錄n 是否有文件記錄的證據(jù)表明該方案正在執(zhí)行 SOP要求在得到清潔測試的結(jié)果之前對設(shè)備進(jìn)行隔離，其清潔程序是否已經(jīng)過驗(yàn)證三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）1. 檢查該部門天平日常檢查的記錄n 記錄是否完整并被正確填寫 n 所有結(jié)果是否都符合規(guī)定n 如果結(jié)果不符合規(guī)定，執(zhí)行改正措施是否有記錄2. 對用于檢查的砝碼做目測檢查n 它們是否處于良好的維護(hù)狀態(tài)n 它們是否具有有效的校驗(yàn)標(biāo)識(shí)3. 檢查正在生產(chǎn)的一批產(chǎn)品的批記錄n 主文件是否被簽字確認(rèn)為原件的正確拷貝n 對主文件的任何更改是否經(jīng) QA審定n 批號(hào)是否記錄在設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)卡上n 記錄是否完整并精確地記錄至合適的工藝階段n 是否所有的中間控制結(jié)果都在規(guī)定的范圍內(nèi)n 顆粒干燥記錄圖表是否充分標(biāo)識(shí)并附在記錄上三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）4. 操作過程中捕塵系統(tǒng)是否起作用n 是否有一個(gè)程序用以描述吸塵管的拆除和清潔n 詢問員工，是否知道如果吸塵系統(tǒng)停止工作，正確的操作程序是什么5. 對于圓桶使用過后的清潔，是否有書面的程序6. 檢查已制好顆粒的中間體貯存區(qū)域n 顆粒是否作了合適的標(biāo)識(shí)n 同一批號(hào)是否放置在一塊倉板上并用聚乙烯包裹n 是否有 SOP規(guī)定顆粒在壓片之前可以存放的最大期限n 該 SOP是否執(zhí)行三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）7. 檢查送至實(shí)驗(yàn)室測試的顆粒樣品n 是否按相關(guān) SOP標(biāo)識(shí)n 樣品重量是否符合相關(guān) SOP的規(guī)定n 顆粒中間含量結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果不符合，是否按相關(guān) SOP執(zhí)行改正措施8. 制粒后的收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果沒有，生產(chǎn)偏差報(bào)告是否完成，調(diào)查是否開展n 在每一個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)階段性，是否都進(jìn)行了收率計(jì)算（粉碎、混合、干燥）9. 對于篩網(wǎng)使用后檢查其有無破損 是否有記錄10. 是否有 SOP要求干燥箱捕塵袋在使用前后檢查有無破損 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 潤滑劑）1. 設(shè)備的設(shè)計(jì)是否會(huì)讓潤滑劑或冷卻劑接觸到藥物成分或藥品2. 對于那些可能接觸到產(chǎn)品的食品級潤滑劑的使用是否有批準(zhǔn)清單n 對于此類潤滑劑的接受和批準(zhǔn)是否有書面和諧n 對進(jìn)行維護(hù)時(shí)使用的潤滑劑的類別號(hào)碼是否做記錄3. 檢查在該部門可得到的潤滑劑，它們是否清楚地標(biāo)識(shí)并清潔保存三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 設(shè)備驗(yàn)證）1. 對所有生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證是否有一個(gè)批準(zhǔn)的年度計(jì)劃2. 選擇三臺(tái)設(shè)備，檢查基 IQ、 OQ，如有可能并檢查 PQn 設(shè)備是否都標(biāo)有可相互區(qū)別的編碼號(hào)n 設(shè)備上的所有精密儀器是否都附有有效的校驗(yàn)標(biāo)簽n 確認(rèn)是否設(shè)備上能發(fā)現(xiàn)的所有儀表都包括在驗(yàn)證方案中3. 該部門所有的攪拌器是否都經(jīng)過校驗(yàn)4. 驗(yàn)證報(bào)告會(huì)是否填寫完整、正確5. 干燥烘箱的報(bào)告中是否包括溫度確認(rèn)研究6. 供給機(jī)器的壓縮空氣是否無油并經(jīng)過過濾，過濾器的更換是否有 SOP7. 何種過濾器用于引入空氣進(jìn)入流化床干燥器n 過濾器的清潔和更換是否有 SOPn 當(dāng)進(jìn)口空氣不起作用時(shí)，采取什么措施防止因這些過濾器而引起的交叉污染三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 壓片）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）1. 門是否在任何時(shí)候關(guān)閉2. 人員服裝（包括鞋子）是否清潔、無污染、無塵3. 在該部門是否有鞋子的清潔設(shè)施4. 工作時(shí)，工作區(qū)域是否始終保持負(fù)壓n 是否有壓差記錄5. 在該部門空氣質(zhì)量等級是什么（過濾器名稱）6. 對于過濾器的維護(hù)是否有批準(zhǔn)的 SOP7. 臟的設(shè)備在運(yùn)轉(zhuǎn)到清洗間之前是否被蓋好三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）實(shí)例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（特別有助于交叉污染及平衡率控制）三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 工作程序部分）n 壓片的壓力和速度是否填寫在批記錄上n 正在使用的壓片壓力和速度是否與規(guī)定的參數(shù)相符n 壓片后收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOP，若有偏差是否展開調(diào)查n 檢查用于收集藥片的口袋n 它們是否正確標(biāo)識(shí)n 重量是否實(shí)際時(shí)間記錄n 該部門是否有關(guān)于沖模接受的 SOPn 沖模是否在該部門潤滑，如果是，是否用批準(zhǔn)的潤滑劑n 是否有程序要求沖模每次使用后要檢查有無可能影響片子質(zhì)量的磨損（拉毛、缺口、腐蝕等）n 關(guān)于壓片沖模的維護(hù)（包括重新拋光）是否有正式的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）1. 中間體控制是否有批準(zhǔn)的 SOP 2. SOP是否規(guī)定中間體的測試應(yīng)以何頻率，由何人進(jìn)行（地線全自動(dòng)取樣）n 生產(chǎn)操作人員n 質(zhì)量控制人員n 檢查一份批記錄，測試頻率是否正確n 是否所有的測試結(jié)果都符合規(guī)定n 測試結(jié)果不符合要求時(shí)的糾正措施是否有 SOP規(guī)定n 能得到的所有中間體測試結(jié)果的打印記錄是否都標(biāo)有n 產(chǎn)品名稱n 批號(hào)n 測試日期和時(shí)間n 測試者簽名三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）n 記錄的參數(shù)是否符合批準(zhǔn)的產(chǎn)品參數(shù)n 記錄的數(shù)據(jù)是否與所附的打印記錄一致n 記錄是否記在正確的如表格所述的單元內(nèi) SOP規(guī)定由質(zhì)控部門收集一份復(fù)合樣品做最終測試n SOP是否遵守，藥片是否貯存在物料容器。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)操作間 取樣點(diǎn)粉碎室 粉碎機(jī)、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺(tái)秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺顆粒機(jī)、沸騰制粒機(jī)（包裝過濾袋、進(jìn)風(fēng)口濾器）壓片室 壓片機(jī)、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機(jī)加料斗、墻面外包室 桌面、墻面中間站 容器、墻面清潔工具 紗布、墩布、毛刷三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場 QA檢查程序）換 SOP進(jìn)行清潔、清場QA在規(guī)定點(diǎn)進(jìn)行擦拭取樣QC檢測殘余物結(jié)果高于標(biāo)準(zhǔn)超過規(guī)定的效期結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)QA發(fā)放清場合格證車間換品種生產(chǎn)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 實(shí)例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證劑型 參