【正文】 否與將購買物料在同一工廠 /廠房生產(chǎn) （細(xì)胞毒素、類固醇、殺蟲劑 /除草劑、生物制品）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組織和人員n 組織機(jī)構(gòu)圖、員工人數(shù)、質(zhì)量保證部員工人數(shù)n 書面培訓(xùn)教材（新員工、在崗員工）n 保存的培訓(xùn)記錄n 哪種工作職能負(fù)責(zé)：放行前批記錄審核 SOP的審核與批準(zhǔn) 審核并批準(zhǔn) 批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) n 是否有生產(chǎn)主文件改版的 SOP 二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 廠房和設(shè)施n 廠房和設(shè)施布局圖（本物料過程的布置分頁）n 是否有書面害蟲控制程序n 是否有防蟲控制記錄n 是否有設(shè)施清潔的 SOP（相同產(chǎn)品不同批次，不同產(chǎn)品之間）n 是否有清潔記錄二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 設(shè)備n 是否有書面對(duì)所有生產(chǎn)的控制設(shè)備的校正程序n 是否每種儀器都有校正記錄n 是否對(duì)所有和設(shè)備都有預(yù)防維護(hù)程序n 是否對(duì)非專用生產(chǎn)設(shè)備每一部分均有清洗程序n 是否有書面清潔驗(yàn)證程度（簡(jiǎn)要描述驗(yàn)證過程）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組分的控制n 是否有已批準(zhǔn)的原料供應(yīng)商名單n 是否有存貨周轉(zhuǎn)的 “先進(jìn)先出 ”系統(tǒng)n 是否規(guī)定對(duì)接收物料和已經(jīng)過檢驗(yàn)的物料進(jìn)行分區(qū)貯存n 倉庫中是否有溫度和濕度的控制（如有，規(guī)定限度）n 簡(jiǎn)要描述在分裝操作中防止物料污染應(yīng)注意的事項(xiàng)n 是否有原料的留樣n 是否有書面的對(duì)所有產(chǎn)品所用到的全部原料的取樣計(jì)劃n 產(chǎn)品生產(chǎn)生所用到的原料是否只是憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接受的 （如果是，這些原料多長(zhǎng)時(shí)間由實(shí)驗(yàn)室實(shí)際檢驗(yàn)一次）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 生產(chǎn)和過程控制n 是否有每一個(gè)產(chǎn)品都有生產(chǎn)流程圖（請(qǐng)附復(fù)印件）n 是否每一個(gè)產(chǎn)品都有適用的工藝驗(yàn)證報(bào)告會(huì)（請(qǐng)附復(fù)印件）n 請(qǐng)?zhí)峁┥a(chǎn)過程中所用水的取樣及測(cè)定 SOP復(fù)印件n 是否有描述與主要批生產(chǎn)記錄偏差處理的 SOPn 何種工作職能對(duì)不符合項(xiàng)展開調(diào)查n 何種工作職能負(fù)責(zé)處理投訴n 是否對(duì)投訴的調(diào)查擴(kuò)大到同一產(chǎn)品的其它批次n 簡(jiǎn)要描述在生產(chǎn)過程中哪一階段有計(jì)算物料的平衡，是如何進(jìn)行的n 是否在連續(xù)生產(chǎn)過程中存在有時(shí)間限制的步驟。應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定：n 計(jì)算公式： 下一產(chǎn)品批量 ⅹ 已生產(chǎn)品種 LD50ⅹ 5ⅹ 101ⅹ 70Kg = 安全因子 ⅹ 下一品種日最大劑量 ⅹ 共用設(shè)備表面積三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 以 “不得檢出 ”的作為殘余物限量：即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。優(yōu)點(diǎn)：劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測(cè)出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。n 總有機(jī)碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測(cè)，靈敏度高，但均無選擇性，理論上可對(duì)任何含有機(jī)碳的化合物進(jìn)行定量。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每（ 25cm2)的表面上含 100ug以上的殘余物時(shí)的微粒。設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測(cè)定。直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物節(jié)省時(shí)間 ① 若殘余物超過限量，則整批報(bào)廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 制粒）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 SOP） SOPn 索引和 SOP是否為現(xiàn)行版n 整套 SOP是否按索引正確地歸檔三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 人員）1. 選擇 3名在該部門工作的員工，他們的培訓(xùn)記錄是否是最新的2. 去年員工在以下方面是否經(jīng)過了培訓(xùn)（ GMP、 SOP、制粒技術(shù)）3. 向若干員工提問關(guān)于他們正在從事的操作，他們對(duì)其工作職責(zé)是否了解4. 是否根據(jù)相關(guān)的 SOP對(duì)員工資格進(jìn)行確認(rèn)5. 是否所有員工都按相應(yīng)的穿衣 SOP著裝n 需要時(shí)，操作人員是否戴口罩和手套三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）1. 用于同一批號(hào)的所有原料是否都放置在同一塊倉板上，并用聚乙烯打包2. 一個(gè)以上的倉板用于一個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)倉板是否都清楚地標(biāo)識(shí)為整批倉板中的一個(gè)3. 一個(gè)批號(hào)原料被分為數(shù)個(gè)部分時(shí)，每個(gè)部分的原料是否被放置在單獨(dú)的倉板上4. 進(jìn)入?yún)^(qū)域的倉板、圓桶是否清潔、無粉、無塵、無臟物5. 設(shè)備是否潔凈無銹蝕6. 設(shè)備不用時(shí)，是否被蓋住已防止意外的污染7. 設(shè)備的設(shè)計(jì)對(duì)于其用途是否合理8. 設(shè)備的構(gòu)造 /材質(zhì)是否使產(chǎn)品接觸面不反應(yīng)，無吸收，對(duì)正在生產(chǎn)的產(chǎn)品不產(chǎn)生任何污染或影響9. 對(duì)于主要設(shè)備的清潔是否有明確的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔），檢查下列記錄n 機(jī)器生產(chǎn)狀態(tài)卡n 清潔檢查單n 房間生產(chǎn)狀態(tài)卡n 是否以其清潔狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識(shí)n 它是否清潔（如：便攜式電腦、秤等）清潔的要求三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）n 在該部門可得到的清潔劑是否與列在清潔程序中的清潔劑相同（責(zé)任交替使用，現(xiàn)場(chǎng)情況？）n 清潔劑上是否標(biāo)有類別號(hào)以標(biāo)明它們是通過倉庫接受的n 是否有清潔劑準(zhǔn)備的記錄n 是否有文件記錄的證據(jù)表明該方案正在執(zhí)行 SOP要求在得到清潔測(cè)試的結(jié)果之前對(duì)設(shè)備進(jìn)行隔離，其清潔程序是否已經(jīng)過驗(yàn)證三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）1. 檢查該部門天平日常檢查的記錄n 記錄是否完整并被正確填寫 n 所有結(jié)果是否都符合規(guī)定n 如果結(jié)果不符合規(guī)定，執(zhí)行改正措施是否有記錄2. 對(duì)用于檢查的砝碼做目測(cè)檢查n 它們是否處于良好的維護(hù)狀態(tài)n 它們是否具有有效的校驗(yàn)標(biāo)識(shí)3. 檢查正在生產(chǎn)的一批產(chǎn)品的批記錄n 主文件是否被簽字確認(rèn)為原件的正確拷貝n 對(duì)主文件的任何更改是否經(jīng) QA審定n 批號(hào)是否記錄在設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)卡上n 記錄是否完整并精確地記錄至合適的工藝階段n 是否所有的中間控制結(jié)果都在規(guī)定的范圍內(nèi)n 顆粒干燥記錄圖表是否充分標(biāo)識(shí)并附在記錄上三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）4. 操作過程中捕塵系統(tǒng)是否起作用n 是否有一個(gè)程序用以描述吸塵管的拆除和清潔n 詢問員工，是否知道如果吸塵系統(tǒng)停止工作，正確的操作程序是什么5. 對(duì)于圓桶使用過后的清潔，是否有書面的程序6. 檢查已制好顆粒的中間體貯存區(qū)域n 顆粒是否作了合適的標(biāo)識(shí)n 同一批號(hào)是否放置在一塊倉板上并用聚乙烯包裹n 是否有 SOP規(guī)定顆粒在壓片之前可以存放的最大期限n 該 SOP是否執(zhí)行三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）7. 檢查送至實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的顆粒樣品n 是否按相關(guān) SOP標(biāo)識(shí)n 樣品重量是否符合相關(guān) SOP的規(guī)定n 顆粒中間含量結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果不符合，是否按相關(guān) SOP執(zhí)行改正措施8. 制粒后的收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果沒有，生產(chǎn)偏差報(bào)告是否完成，調(diào)查是否開展n 在每一個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)階段性，是否都進(jìn)行了收率計(jì)算（粉碎、混合、干燥）9. 對(duì)于篩網(wǎng)使用后檢查其有無破損 是否有記錄10. 是否有 SOP要求干燥箱捕塵袋在使用前后檢查有無破損 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 潤(rùn)滑劑）1. 設(shè)備的設(shè)計(jì)是否會(huì)讓潤(rùn)滑劑或冷卻劑接觸到藥物成分或藥品2. 對(duì)于那些可能接觸到產(chǎn)品的食品級(jí)潤(rùn)滑劑的使用是否有批準(zhǔn)清單n 對(duì)于此類潤(rùn)滑劑的接受和批準(zhǔn)是否有書面和諧n 對(duì)進(jìn)行維護(hù)時(shí)使用的潤(rùn)滑劑的類別號(hào)碼是否做記錄3. 檢查在該部門可得到的潤(rùn)滑劑，它們是否清楚地標(biāo)識(shí)并清潔保存三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 設(shè)備驗(yàn)證）1. 對(duì)所有生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證是否有一個(gè)批準(zhǔn)的年度計(jì)劃2. 選擇三臺(tái)設(shè)備，檢查基 IQ、 OQ，如有可能并檢查 PQn 設(shè)備是否都標(biāo)有可相互區(qū)別的編碼號(hào)n 設(shè)備上的所有精密儀器是否都附有有效的校驗(yàn)標(biāo)簽n 確認(rèn)是否設(shè)備上能發(fā)現(xiàn)的所有儀表都包括在驗(yàn)證方案中3. 該部門所有的攪拌器是否都經(jīng)過校驗(yàn)4. 驗(yàn)證報(bào)告會(huì)是否填寫完整、正確5. 干燥烘箱的報(bào)告中是否包括溫度確認(rèn)研究6. 供給機(jī)器的壓縮空氣是否無油并經(jīng)過過濾，過濾器的更換是否有 SOP7. 何種過濾器用于引入空氣進(jìn)入流化床干燥器n 過濾器的清潔和更換是否有 SOPn 當(dāng)進(jìn)口空氣不起作用時(shí)，采取什么措施防止因這些過濾器而引起的交叉污染三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 壓片）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）1. 門是否在任何時(shí)候關(guān)閉2. 人員服裝（包括鞋子）是否清潔、無污染、無塵3. 在該部門是否有鞋子的清潔設(shè)施4. 工作時(shí)，工作區(qū)域是否始終保持負(fù)壓n 是否有壓差記錄5. 在該部門空氣質(zhì)量等級(jí)是什么（過濾器名稱）6. 對(duì)于過濾器的維護(hù)是否有批準(zhǔn)的 SOP7. 臟的設(shè)備在運(yùn)轉(zhuǎn)到清洗間之前是否被蓋好三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）實(shí)例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（特別有助于交叉污染及平衡率控制）三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 工作程序部分）n 壓片的壓力和速度是否填寫在批記錄上n 正在使用的壓片壓力和速度是否與規(guī)定的參數(shù)相符n 壓片后收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOP，若有偏差是否展開調(diào)查n 檢查用于收集藥片的口袋n 它們是否正確標(biāo)識(shí)n 重量是否實(shí)際時(shí)間記錄n 該部門是否有關(guān)于沖模接受的 SOPn 沖模是否在該部門潤(rùn)滑，如果是，是否用批準(zhǔn)的潤(rùn)滑劑n 是否有程序要求沖模每次使用后要檢查有無可能影響片子質(zhì)量的磨損（拉毛、缺口、腐蝕等）n 關(guān)于壓片沖模的維護(hù)（包括重新拋光）是否有正式的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）1. 中間體控制是否有批準(zhǔn)的 SOP 2. SOP是否規(guī)定中間體的測(cè)試應(yīng)以何頻率，由何人進(jìn)行（地線全自動(dòng)取樣）n 生產(chǎn)操作人員n 質(zhì)量控制人員n 檢查一份批記錄，測(cè)試頻率是否正確n 是否所有的測(cè)試結(jié)果都符合規(guī)定n 測(cè)試結(jié)果不符合要求時(shí)的糾正措施是否有 SOP規(guī)定n 能得到的所有中間體測(cè)試結(jié)果的打印記錄是否都標(biāo)有n 產(chǎn)品名稱n 批號(hào)n 測(cè)試日期和時(shí)間n 測(cè)試者簽名三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）n 記錄的參數(shù)是否符合批準(zhǔn)的產(chǎn)品參數(shù)n 記錄的數(shù)據(jù)是否與所附的打印記錄一致n 記錄是否記在正確的如表格所述的單元內(nèi) SOP規(guī)定由質(zhì)控部門收集一份復(fù)合樣品做最終測(cè)試n SOP是否遵守，藥片是否貯存在物料容器。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)操作間 取樣點(diǎn)粉碎室 粉碎機(jī)、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺(tái)秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺顆粒機(jī)、沸騰制粒機(jī)（包裝過濾袋、進(jìn)風(fēng)口濾器）壓片室 壓片機(jī)、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機(jī)加料斗、墻面外包室 桌面、墻面中間站 容器、墻面清潔工具 紗布、墩布、毛刷三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場(chǎng) QA檢查程序）換 SOP進(jìn)行清潔、清場(chǎng)QA在規(guī)定點(diǎn)進(jìn)行擦拭取樣QC檢測(cè)殘余物結(jié)果高于標(biāo)準(zhǔn)超過規(guī)定的效期結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)QA發(fā)放清場(chǎng)合格證車間換品種生產(chǎn)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 實(shí)例：換品種清場(chǎng)活性殘余物限度確定及檢測(cè)方法三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證劑型 參