【正文】 分應(yīng)嚴(yán)格控制；無機(jī)鹽對(duì)催化劑有 中毒作用，應(yīng)嚴(yán)格控制 ● 控制： 對(duì) SM標(biāo)準(zhǔn)的控制 對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)和技術(shù)約定 SM合理性論證與評(píng)估 考察方面： ★ 雜質(zhì)譜情況 包括異構(gòu)體、共存物、基因毒性雜質(zhì) ★ 分析方法的合理性 ★ 雜質(zhì)與衍生物在后續(xù)反應(yīng)中被清除的能力 關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs)是什么？如何確定？ “關(guān)鍵”： 為確保藥品符合要求而確立的 必須被 控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍（較窄） 之內(nèi) 的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要 求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。 根據(jù)原料藥的具體合成工藝，依據(jù)有機(jī)化學(xué)原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應(yīng)試劑； 根據(jù)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)力降解試驗(yàn)予以驗(yàn)證 ● 研究結(jié)果： 以列表的形式對(duì)樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點(diǎn)研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。 雜質(zhì)限度確定 ——安全性 雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評(píng)估雜質(zhì)限度的合理性 /安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典 /同品種國家標(biāo)準(zhǔn)限度中較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度。 APICMC研究缺陷分析和思考 2023CEP(歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證）申請的缺陷項(xiàng)（ top11) 缺少關(guān)于來自工藝中關(guān)鍵物料的攜帶雜質(zhì) /副產(chǎn)物的討論 設(shè)定的 SM不被接受 基因毒性雜質(zhì) 缺少采用不同供應(yīng)商的 SM生產(chǎn)的 API質(zhì)量對(duì)比 SM標(biāo)準(zhǔn)不完善 缺少其他溶劑中一類溶劑殘留的討論 試劑 /溶劑標(biāo)準(zhǔn)不完善 關(guān)鍵中間體標(biāo)準(zhǔn)不完善 有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法未與 EP（歐洲藥典）方法進(jìn)行交叉驗(yàn)證 藥典方法對(duì) API雜質(zhì)控制適應(yīng)性的論證 1批準(zhǔn)工藝最大批量的相關(guān)信息缺乏 我國 ANDA注冊申請中 CMC研究缺陷分布 占比 雜質(zhì)研究 穩(wěn)定性 結(jié)構(gòu)確證 制備工藝 含量測定 溶出釋放 5% 晶 型粒度 52% 3% 10% 3% 23% 4% 生產(chǎn)規(guī)模 10% 晶型與結(jié)構(gòu) 17% 關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù) 19% SM及控制 16% 雜質(zhì)譜分析與控制 38% 我國 API工藝研究中主要缺陷及分布 我國 API工藝研究中常見問題與分析 雜質(zhì)譜分析與控制 ● 未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析潛在雜質(zhì)，并對(duì)高 風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)（遺傳毒性雜質(zhì)、難以去除雜質(zhì)等）在工 藝反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行相應(yīng)的分析及針對(duì)性控制。 ● 關(guān)鍵要素的界定依據(jù)不充分：工藝操作或參數(shù)與產(chǎn)品CQAs的關(guān)聯(lián)性研究缺失；為提供關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)確定的研究數(shù)據(jù)。 ● 工藝成熟度和可操作性：控制反應(yīng)進(jìn)程的手段、柱層析工藝產(chǎn)品批量與商業(yè)化批量的匹配性 ● 工藝特點(diǎn)難以實(shí)現(xiàn)擬定規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn) ： 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量體系 …… 產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo) —— 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 CQA 關(guān)鍵物料及其關(guān)鍵屬性 關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù) 關(guān)鍵中間體 控制策略 —— 基于風(fēng)險(xiǎn)的工藝研究與控制 — ICHQ8\Q9\Q10\Q11 與終產(chǎn)品 CQA的關(guān)聯(lián)性研究 新版 CTD的特點(diǎn) ： M7等 ICH現(xiàn)行指導(dǎo)原則 USP、 BP、 EP等國外藥典的對(duì)比研究 ： 遺傳毒性雜質(zhì) ICHM7 高風(fēng)險(xiǎn)金屬雜質(zhì) 異構(gòu)體 若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)語 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 工藝研究是 API研發(fā)的核心，也是我國當(dāng)前 API研發(fā)方面需要加強(qiáng)之處。 工藝本身存在缺陷 ● 工藝過程會(huì)產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)，未進(jìn)行規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)化和選擇。 ● SM中高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對(duì)種產(chǎn)品質(zhì)量的影響分析不到位。隨著人們對(duì)藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具兩大核心策略在仿制藥目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)方面將發(fā)揮越來越重要的作用。 試驗(yàn)表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個(gè)雜質(zhì)時(shí)，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)手段進(jìn)行識(shí)別和控制。 假設(shè)某 加料環(huán)節(jié)被證實(shí)須 在 5分鐘內(nèi)完成，工人的正常加料速度與之接近，則可將該加料時(shí)間被定為關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝驗(yàn)證要體現(xiàn)的問題有哪些？ ● 驗(yàn)證方案是否包含了對(duì)所有關(guān)鍵工藝步驟的控制要求 ● 驗(yàn)證中是否對(duì)所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了控制和監(jiān)測 ● 驗(yàn)證方案 /驗(yàn)證報(bào)告中的工藝參數(shù)與申報(bào)資料中部分描述的工藝參數(shù)是否一致 ● 驗(yàn)證報(bào)告中是否對(duì)背離方案和異?，F(xiàn)象進(jìn)行了分析評(píng)估 ● 驗(yàn)證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，分析雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu) CTD資料中生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分怎么注意？ 撰寫內(nèi)容：