【正文】 。 GMP于 1963年首次頒布 ,1979年頒布修正 ， 1987年又頒布了第三版 cGMP。其中占世界人口不到 15%的北美 、 歐洲和日本占據(jù)了 %的世界醫(yī)藥市場份額；北美 47%；歐洲占 30%、 日本占 %。截止 2022年底，已批準(zhǔn)上市的原料藥 1750種左右，其中化學(xué)藥約1600多種，中藥提取物類 90 多種，其它類50種。位居世界第二 ,并有 60多種原料藥具有較強(qiáng)的競爭力 。 （四）藥品生產(chǎn)管理的法律依據(jù) 世界上很多國家都采用法律方法對藥品生產(chǎn)進(jìn)行管理。 一、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè) 藥品生產(chǎn)企業(yè)類型特征 : 2022年輝瑞在創(chuàng)新藥品研發(fā)的總投入超過 74億美元 美 國 制 藥 工 業(yè) 從 業(yè) 人 員 管理 發(fā)貨 生產(chǎn)研究營業(yè)營業(yè) 研究 管理 生產(chǎn) 藥品生產(chǎn)企業(yè) 實(shí)用，新技術(shù)、新產(chǎn)品的研究開發(fā) 管理 生產(chǎn)研究營業(yè)扇面 5管理 生產(chǎn) 研究 營業(yè) 日 本 制 藥 工 業(yè) 從 業(yè) 人 員 ； 輝瑞680億美金收購惠氏 ；葛蘭素威康和史克必成于 2022年 12月合并成立 ； 組生產(chǎn)； 的混合企業(yè)。 。脂質(zhì)體還是解決難溶性藥物發(fā)揮其生物活性的又一利器 ,其應(yīng)用領(lǐng)域包括藥品、基因治療、醫(yī)用材料、疫苗、生物制劑、農(nóng)藥、化妝品和保健品等。進(jìn)入人體后可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等組織器官中，因而有一定的器官靶向性。 由各種來源和不同方法制得的原料藥 ,需進(jìn)一步制成適合于醫(yī)療或預(yù)防用的形式 ,即藥物制劑 (或稱藥物劑型 ),才能用于患者。第七節(jié) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 ? Pharmaceutical industry and GMP ? 藥品生產(chǎn)的概念、特點(diǎn) ? GMP制度的概述及分類 ? GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理的主要內(nèi)容 本章要點(diǎn) ? 藥品的生產(chǎn)質(zhì)量是取決于藥品終點(diǎn)的嚴(yán)格檢驗(yàn)還是生產(chǎn)過程控制和制備工藝的設(shè)計(jì)？ (一 )藥品生產(chǎn) 生產(chǎn)藥品是指 將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程 。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)、脂質(zhì)體、納米等技術(shù) ? 脂質(zhì)體（ liposome）是一種靶向藥物載體，屬于靶向遞藥系統(tǒng)的一種新劑型。如果對脂質(zhì)體的膜進(jìn)行修飾，如改變膜表面的電荷，可以使脂質(zhì)體的循環(huán)時(shí)間延長，靶組織改變。 藥品生產(chǎn)的特點(diǎn) 。 、綜合性 、品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快 。（達(dá)菲） (三 )我 國 藥品生產(chǎn)管理概況 2022底，全國已有 3731藥品生產(chǎn)企業(yè)通過 GMP認(rèn)證，占原有企業(yè)數(shù)目的 74%，另有1340家未通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)被停產(chǎn)。 《 藥品管理法 》 、 《 價(jià)格法 》 、 《 廣告法 》 、 《 刑法 》 等相關(guān)法律是各國藥品生產(chǎn)管理常用的主要法律依據(jù)。能生產(chǎn)化學(xué)藥品制劑 34個(gè)劑型、 5000多個(gè)品種 。大宗原料藥主要集中在抗生素類、維生素類、動物用抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛藥物、血液系統(tǒng)、藥用營養(yǎng)劑、消毒防腐類和制劑輔料。其余 %的市場屬于拉美 %及亞洲 、 非洲 、 大洋洲和中東地區(qū)占 %。 美國 FDA還頒布了 10份有關(guān) GMP的文件 ,其中有 3份強(qiáng)制性執(zhí)行的 “ 條款 ” ,7份非強(qiáng)制性執(zhí)行的準(zhǔn)則 。(4)清潔程序 。(3)微生物。 (1)擦洗取樣 。(2)最壞事例處理 。(2)背景及假設(shè) 。(6)驗(yàn)證過程。(4)取樣及檢驗(yàn)分析 。(3)最差結(jié)果與平均值 。(2)監(jiān)督策略 。 現(xiàn)行 WH0的 GMP為 1992年修訂版。已被 1992年歐共體 GMP取代。通過相互培訓(xùn)藥品質(zhì)量監(jiān)督員 ,相互檢查制藥廠 ,導(dǎo)致相互信任 ,從而消除壁壘 ,促進(jìn)貿(mào)易。 ③ 厚生省藥務(wù)局每年都出版 GMP解說 ,進(jìn)行具體指導(dǎo) 。分章、增加大量內(nèi)容 一、 GMP制度的概述 （四） GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容 ， 而沒有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法 。 軟件系統(tǒng)主要包括組織機(jī)構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝、記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等，可概括為以智力為主的投入產(chǎn)出。 新增 5條 ? ? ? 質(zhì)量目標(biāo) 3.《 規(guī)范 》 中對 機(jī)構(gòu)與人員 的基本要求 :5條 11條 ① 關(guān)鍵人員包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。 ③ 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通常有共同的質(zhì)量職責(zé)。 一、 GMP制度的概述 藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案。 選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù) (1) 生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、 質(zhì)量控制區(qū) 、 輔助區(qū)。 ? 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品暴露環(huán)境的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時(shí)進(jìn)行消毒。 (2)不同空氣清潔度級別使用的工作服應(yīng)分別清洗 、 整理 ， 必要時(shí)消毒或滅菌 。 一、 GMP制度的概述 （ 4）非最終滅菌藥品 藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級 別要求： ① 100 級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的罐封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 在線燈檢 ②溫度： 18 –26℃ 。 一、 GMP制度的概述 中藥材的前期處理、提取、濃縮以及動物內(nèi)臟組織的洗滌或者處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開。 (1)設(shè)備的設(shè)計(jì) 、 選型 、 安裝 應(yīng)符合生產(chǎn)要求 。 (4)用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適應(yīng)范圍和精密度要符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)的要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗(yàn)。 一、 GMP制度的概述 與產(chǎn)品： 原輔料接受 、 中間品與待包裝產(chǎn)品；包裝材料；特殊管理的物料和產(chǎn)品 、 不合格物料處理等 。 ? 7. 確認(rèn)與驗(yàn)證 – 設(shè)計(jì)確認(rèn)（ Design Qualification或 DQ） 應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合本規(guī)范要求； 硬件標(biāo)準(zhǔn) 材質(zhì) 特征、成分 尺寸大小 /做工 軟件標(biāo)準(zhǔn) 功能特性 性能特性 文件 完整性 詳細(xì)性 – 安裝確認(rèn)（ Installation Qualification或 IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 文件 按供貨范圍檢查到貨的完整性 說明書及標(biāo)簽 安裝情況 供給和排廢系統(tǒng)的連接情況 安全裝置 整體情況 維修和清潔部位是否容易接近 – 運(yùn)行確認(rèn)（ Operational Qualification或 OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) ； 滲漏檢查 機(jī)械制動部分 手動部分 開關(guān)控制 程序轉(zhuǎn)換控制 安全裝置 計(jì)量、顯示和記錄裝置 運(yùn)行參數(shù) – 性能確認(rèn)（ Performance Qualification或 PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 8 文件管理 ? 包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等。 ） ? 。 粉針劑 :以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生 產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 。 一、 GMP制度的概述 中藥制劑 :固體制劑同非無菌藥品中固體 、 半固 體制劑 。 檢驗(yàn)、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查、留樣（成品的留樣、物料的留樣、中間產(chǎn)品的留樣） 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌? 持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃：在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。 SFDA認(rèn)證中心： 承辦藥品 《 GMP》 認(rèn)證的具體工作。 二、藥品 《 GMP》 認(rèn)證 ： (3)檢查合格的企業(yè) SFDA批準(zhǔn) 。 省級藥品監(jiān)督管理部門同時(shí)報(bào) SFDA。 ? GSP的適用范圍是中華人民共和國境內(nèi)經(jīng)營藥品的專營或者兼營企業(yè)。 第二章 “ 藥品批發(fā)的質(zhì)量管理 ” ， 共 8節(jié) 57條，主要包括：管理職責(zé)、人員與培訓(xùn)、設(shè)施與設(shè)備、進(jìn)貨、驗(yàn)收