【正文】 染、防混淆、防人為差錯，從而降低產(chǎn)品質(zhì)量風險。污染 是指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合物在一起使該物質(zhì)變得不純凈或不適用時，即受污染。、修訂的《藥品管理法》將藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)納入藥品管理法的內(nèi)容。一、 GMP的發(fā)展史“反應?！笔录偈沽薌MP的誕生。質(zhì)量不是檢驗出來的，而是設計和生產(chǎn)出來的。抽樣是否具有代表性，檢驗是否準確等，都影響著結果的判定。藥品的質(zhì)量保證始于新藥的研制與開發(fā)，形成在藥品生產(chǎn)過程中滿足既定質(zhì)量要求，防污染、混淆、差錯，并在貯存、經(jīng)營過程中維持其質(zhì)量并指導用戶正確合理用藥。對GMP、GSP等質(zhì)量管理規(guī)范認證和實施提供了法律依據(jù)。 一、《中華人民共和國藥品管理法》2001年2月28日公布修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》），從2001年12月1日起實施。第三類是用藥質(zhì)量風險，是藥品在使用過程中誤用、錯用、濫用等或使用方法不正確造成的質(zhì)量風險。藥品的質(zhì)量風險可以分為三種類型：第一類是設計質(zhì)量缺陷，在研發(fā)、臨床試驗中沒有被發(fā)現(xiàn)，如上例的“反應停”事件。致使一些國家如日本遲至1963年才停止使用反應停，導致了近千例畸形嬰兒的出生。我們的職業(yè)崇高而責任重大，我們應自覺遵守標準，提高個人修養(yǎng)，樹立質(zhì)量第一的意識，務必按照國家法規(guī)要求，進行規(guī)范化生產(chǎn)我們的使命：保障藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定 第二部分為什么要執(zhí)行GMP第一章 藥品質(zhì)量風險與法規(guī)1961年發(fā)生了震驚世界的“反應停”事件，這是20世紀波及世界的最大的藥物災難事件。其目的是正確指導患者用藥，確保用藥安全，及時反饋患者的信息以及藥品的不良反應，為質(zhì)量系統(tǒng)改進提供方向。質(zhì)量系統(tǒng)的最終目的就是維護質(zhì)量標準以及質(zhì)量體系有效動運作。 影 響 因 素 物料選 購入庫驗收及檢驗銷售放行成品檢驗合格物料通過機器設備加工及生產(chǎn)發(fā)放至生產(chǎn)部門圖1—1 藥品生產(chǎn)的一般過程 注意：圖中橢圓形的圖案中的文字內(nèi)容就是在生產(chǎn)過程中應該注意的因素，它可能導致產(chǎn)品質(zhì)量不符合要求。在以上特性中，最重要的是質(zhì)量的嚴格性。藥品的經(jīng)濟性指藥品是一種商品，具有商品的屬性——經(jīng)濟性。藥品的兩重性指藥品可以治療疾病，但是，如果我們不能正確使用藥品，也會給身體帶來嚴重后果。另外，藥品的質(zhì)量還有顯著的特點：它不像其他商品一樣，有質(zhì)量等級之分：優(yōu)等品、一等品、二等品、合格品等等，都可以銷售，而藥品只有符合規(guī)定與不符合規(guī)定之分，只有符合規(guī)定的產(chǎn)品才能允許銷售，否則不得銷售。人們的用藥劑量一般與藥品的單位產(chǎn)品有密切關系，特別是有效成分在單位產(chǎn)品中含量很少的藥品，若不均一，則可能等于沒有用藥，或用量過大而中毒甚至致死。若對防治疾病沒有效，則不能成為藥品。大多數(shù)藥品均有不同程度的毒副反應，因此，只有在衡量有效性大于毒副反應，或可解除、緩解毒副作用的情況下才可使用某種藥品?；颊咧挥型ㄟ^醫(yī)生的檢查診斷，并在醫(yī)生的指導下合理用藥，才能達到防止疾病、保護健康的目的。同時，藥品的使用方法、數(shù)量、時間等多種因素在很大程度上決定其使用效果，誤用不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全。藥品主要通過其內(nèi)在的主要成分預防或阻止致病因素對身體的傷害這一原理來治療疾病，從而確保人們的身體健康。因此，健康離不開藥品，我們的生活離不開藥品。這一矛盾的雙方，在整個疾病過程中不斷進行斗爭，直到疾病痊愈或人體死亡時才告終結。通常用人體測量、體格檢查和各種心理和生理指標來衡量。GMP 知 識 企業(yè)員工培訓教材第一部分我們的使命第一章 健康、疾病與藥品 在我們?nèi)粘Ｉ钪?，當身體出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、鼻塞等癥狀時，說明我們生病了，身體不再健康，受到了疾病的困擾，必須采取辦法治療疾病?！掇o海》對疾?。╠isease）的定義：指人體在一定條件下，由致病因素所引起的一種復雜而有一定表現(xiàn)形式的病理過程。由此可見，藥品在維護我們的身體健康中起著不可替代的作用。第二章 認識藥品我們知道了藥品可以治療各種疾病，挽救生命，那么什么是藥品呢？從現(xiàn)在開始，我們就來認識藥品。在原始社會，我們的祖先為了保護自己的生命，竭力與疾病做斗爭，在這過程中逐漸地積累了一些醫(yī)治疾病的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)自然界有許多植物可以治療疾病，這就是我們最早的藥品。因此，藥品是一種特殊的商品。3．藥品質(zhì)量的嚴格性藥品直接關系到人們的身體健康甚至生命存亡，因此，其質(zhì)量不得有半點馬虎。假如某物質(zhì)對防治、診斷疾病有效，但是對人體有致癌、致畸、致突變的嚴重損害，甚至致死，則不能作為藥品。有效性也必須在一定的前提條件下，即有一定的適應癥和用法、用量。（4）穩(wěn)定性 指藥品質(zhì)量的穩(wěn)定程度，在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力。切記：藥品質(zhì)量符合規(guī)定不僅是產(chǎn)品質(zhì)量符合注冊質(zhì)量標準，還應使其全過程符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GMP）。如阿片類藥品，作為藥物可以鎮(zhèn)痛，作為毒品則能致癮，對社會造成危害。它主要體現(xiàn)在藥品的流通和交換環(huán)節(jié)中，是指藥品生產(chǎn)、流通過程形成的價格水平。作為藥品，質(zhì)量出不得任何差錯，一但出現(xiàn)質(zhì)量問題，就可能危害我們的生命。第三章 我們的使命認識了藥品及其重要性后，我們作為藥品的制造者，可以說是人類身體健康的保衛(wèi)者，應當承擔什么樣的使命呢？藥品生產(chǎn)企業(yè)主要由三部分組成：生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量系統(tǒng)和客戶服務系統(tǒng)。在生產(chǎn)系統(tǒng)中，我們的任務是產(chǎn)品的實現(xiàn)。由此可見，我們的使命就是保障藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定。案例：“反應?！笔录?961年，一種曾用于妊娠反應的藥物“反應?！?，導致成千上萬的畸胎，波及世界各地，受害人數(shù)超過15000人。而美國是少數(shù)幸免于難的國家之一，原因是FDA在審查此藥時發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗資料而拒絕進口。第二類是生產(chǎn)缺陷或差錯造成生產(chǎn)質(zhì)量與設計質(zhì)量不符合，或貯運不當造成生產(chǎn)質(zhì)量不能得到維持，在藥品使用前不能達到藥品的安全、有效、均一和穩(wěn)定。要降低藥品質(zhì)量風險，保障人民用藥健康，藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用及各環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理都必須法制化、標準化、規(guī)范化。 修訂后的《藥品管理法》共十章一百零六條，內(nèi)容包括總則、藥品生產(chǎn)企業(yè)管理、藥品經(jīng)營企業(yè)管理、醫(yī)療機構的藥劑管理、藥品管理、藥品包裝的管理、藥品價格和廣告的管理、藥品監(jiān)督、法律責任、附則藥品管理法是我國的藥品大法，在中國境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人均必須遵守。二、系列質(zhì)量管理規(guī)范藥品形成是一系列的過程，過程的每一階段均影響到藥品質(zhì)量。其中實施GMP是制藥企業(yè)藥品質(zhì)量保證的核心與關鍵，下面我們來認識GMP。所以，我們對質(zhì)量的含義有了更進一步的理解。我們迫切需要生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理規(guī)范來保證我們產(chǎn)品的質(zhì)量。1963年，美國FDA頒布了世界上第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice For drugs,GMP），從此，GMP在世界各國或聯(lián)邦組織得到不斷更新和發(fā)展。至此藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行GMP成為法律的要求。簡單的說，當一個產(chǎn)品中存在不需要的物質(zhì)時，即受到了污染混淆 是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名等原料或成品相混，俗稱混藥差錯 主要是指錯誤或意外的變化。阻止阻止藥品生產(chǎn)過程最易發(fā)生的質(zhì)量風險是什么呢？阻止污 染！混 淆人為差錯！ 三、GMP實施的指導思想與實施原則GMP實施是要建立一套文件化的質(zhì)量保證體系，站在系統(tǒng)的高度，本著預防為主的思想，對藥品生產(chǎn)全過程實施有效控制，讓全員參與質(zhì)量形成過程，讓質(zhì)量掌握在我們手中。總結起來就是： 有章可循 照章辦事 有案可查四、GMP實施基礎和管理對象GMP的實施要求藥品生產(chǎn)企業(yè)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機構，明確名級部門和職責，具備與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適宜的廠房設施、設備，建立能保障藥品質(zhì)量的文件化管理體系，用經(jīng)培訓合格的人員執(zhí)行經(jīng)過驗證的標準、過程、方法，達到生產(chǎn)和質(zhì)量管理的目的。藥品生產(chǎn)是一門復雜的科學，跨專業(yè)、多領域、多部門。這樣，制藥企業(yè)生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險控制，也顯得日益重要。不言而喻，GMP也是我們防止質(zhì)量風險的最有效法規(guī)和手段！要做好“三防”，就必須實施GMP三要素相結合的方式，即“軟”“硬”結合的策略。第三部分GMP規(guī)范要求第一章 人藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構，明確各級機構和人員的職責。組織機構是我們開展GMP工作的載體，也是GMP體系存在及運行的基礎。營銷副總經(jīng)理制造副總經(jīng)理總經(jīng)理營銷部工程部財務部部行政部質(zhì)量部生技部物流部 QC室QA室供 應倉 儲固體制劑車間QC室圖3—1 典型制藥企業(yè)組織機構既然組織機構是我們賦予人員一定的職責和權限而形成的，也就是說，一個制藥企業(yè)的組織機構中，每個人都在組織機構中都行使一定的職責和相應權限，只是分工不同而已。從表3—1中我們看到，在制藥企業(yè)中，每個部門都會承擔著GMP相關職責。沒有它的有效運作，我們的產(chǎn)品質(zhì)量也就無法得到保證。2．藥品生產(chǎn)的五大要素從人、機、料、法、環(huán)五大要素構成關系圖來看： 料機料為人管機為人控 環(huán) 法 環(huán)為人治法為人創(chuàng) 機、料、環(huán)、法為人控制，無人就無機、無料、無環(huán)、無法，更無從談藥品的生產(chǎn)。所以作為藥品生產(chǎn)行業(yè)的一名員工，我們必須遵守藥品生產(chǎn)行業(yè)首先規(guī)范：提高醫(yī)藥質(zhì)量，保證醫(yī)藥安全有效，實行人道主義，全心全意為人民健康服務。合格后才能上崗。培訓檔案：當每天培訓結束之后，我們建立培訓檔案，作為我們培訓的原始依據(jù)。體 檢成為一名合格的員工培訓考試面 試應 聘 圖3—2 合格員工經(jīng)歷培訓體檢面試人事部醫(yī) 院人事部 第二章 機在第一章中，我們講了人這個要素，在本章我們講人、機、料、法、環(huán)中第二個要素——機。第一節(jié) 設施、設備的技術要求我們知道，我們的設施、設備用于藥品的生產(chǎn)，其好與壞直接影響我們的產(chǎn)品質(zhì)量，藥品是一種特殊的商品，這是我們反復強調(diào)的，所以以設施、設備的要求當然不會跟其他行業(yè)一樣，GMP對我們的設施、設備的技術有如下要求。）≤1≤3≤10≤15靜壓差（Pa）潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間——＞10＞10＞10潔凈級別不同房間之間——＞5＞5＞5塵埃粒子數(shù)（個/m3）≥5μm0≤2000≤20000≤60000≥≤3500≤35000≤3500000≤10500000GMP規(guī)定：廠房應按照生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易于清潔或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。分析其原因：由于當事人未按照制定的標準操作程序進行操作，不待設備安全停下來就去清理出藥口，結果失去手指。2．在操作崗位中我們一定要做到“一平”、“二凈”、“三見”、“四無”：一平 工房四周平整。 第三節(jié) 設施、設備的維護保養(yǎng) 一、設施的維護保養(yǎng) 所有的設施應進行日常巡回檢查，檢查內(nèi)容包括廠房內(nèi)外墻面、地面、門窗、傳遞柜、照明材料、通風口等及其它輔助設施，巡檢中發(fā)現(xiàn)損壞要立即報告并按維修規(guī)程組織維修，填寫維修記錄，凈化區(qū)內(nèi)的墻面地面修補應在未生產(chǎn)時開展，避免污染。三、大修一年進行一次，檢查傳動系統(tǒng)、修復更換磨損件。整理電器線路，做到線路整齊安全，接地線符合規(guī)定。由電器維修人員負責清掃、檢查、調(diào)整電器部分，確保電器接觸一、小修日常保養(yǎng)是設備維護的基礎，是預防事故發(fā)生的積極措施。切記：模具必須上鎖管理。其目的是做到“我不傷害自己，我不傷害別人，我不愿意被別人傷害”。由此可見，狀態(tài)標志對我們非常重要，它可以有效的防止差錯的發(fā)生。二、 設備的清潔狀態(tài)標志清潔 設備、容器等經(jīng)過清洗處理，達到潔凈的狀態(tài)（綠色字體）。第五節(jié) 設備的記錄設備記錄是追溯設備是否保持良好狀態(tài)的唯一依據(jù)，它包括設備選型、開箱驗收、維護保養(yǎng)、運行、清潔記錄等等。產(chǎn)品質(zhì)量基于物料的質(zhì)量，形成于藥品生產(chǎn)的全過程。然而，當面對魚目混珠的供應商、種類規(guī)格繁多的物料，我們該如何選擇？當面對生產(chǎn)使用的幾十上百甚至上千種物料，每種物料的性質(zhì)、用途、儲存要求又不盡相同，我們該如何管理？當面對復雜的工藝過程及生產(chǎn)中可能導致污染、混淆、差錯風險的各種因素，我們又當如何保障產(chǎn)品質(zhì)量？當成品質(zhì)量出現(xiàn)缺陷時我們又如何將其全部從用戶處及時收回？如此多的困擾和風險，我們怎么來保障物料及產(chǎn)品質(zhì)量，避免污染、混淆、差錯呢？ GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度這就是本章將要介紹的內(nèi)容——物料管理，也就是五環(huán)中的“料”的管理。第一節(jié) 物料管理基礎本節(jié)介紹物料的購入、儲存、發(fā)放及使用的通用管理，內(nèi)容涉及到供應商評估、物料購入、取樣檢驗、物料儲存、物料代碼等，歸納起來可以要求為：規(guī)范購入、合理儲存、控制放行與發(fā)放接收、有效追溯一、 規(guī)范購入