【正文】 GMP 知 識(shí) 企業(yè)員工培訓(xùn)教材第一部分我們的使命第一章 健康、疾病與藥品 在我們?nèi)粘Ｉ钪校?dāng)身體出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、鼻塞等癥狀時(shí)，說(shuō)明我們生病了，身體不再健康，受到了疾病的困擾，必須采取辦法治療疾病。俗語(yǔ)說(shuō)得好：“生病吃藥，藥到病除，”所以，治療疾病的辦法就是對(duì)癥下藥，恢復(fù)身體健康。《辭?！穼?duì)健康（health）的定義：人體各器官系統(tǒng)發(fā)育良好、功能正常、體質(zhì)健壯、精力充沛，并具有健全的身心和社會(huì)適應(yīng)能力的狀態(tài)。通常用人體測(cè)量、體格檢查和各種心理和生理指標(biāo)來(lái)衡量?！掇o?！穼?duì)疾?。╠isease）的定義：指人體在一定條件下，由致病因素所引起的一種復(fù)雜而有一定表現(xiàn)形式的病理過(guò)程。此時(shí)，在不同程度上， 人體正常生理過(guò)程遭到破壞，表現(xiàn)為對(duì)外環(huán)境變化的適應(yīng)能力降低、勞動(dòng)能力受到限制或喪失，并出現(xiàn)一系列臨床癥狀。疾病是致病因素對(duì)人體的損害和人體對(duì)抗這些損害的防御、代償?shù)茸饔玫拿?。這一矛盾的雙方，在整個(gè)疾病過(guò)程中不斷進(jìn)行斗爭(zhēng)，直到疾病痊愈或人體死亡時(shí)才告終結(jié)。由此可見(jiàn)，藥品在維護(hù)我們的身體健康中起著不可替代的作用。我們的身體一旦受到疾病的侵?jǐn)_，譬如感冒、腹瀉、發(fā)燒等，小到身體不適，大到身體重大疾患，都必須使用藥品予以調(diào)節(jié)或治療，才能恢復(fù)健康。大家想想，如果沒(méi)有藥品，當(dāng)受到病患的侵?jǐn)_時(shí)，我們將無(wú)力與疾病抗?fàn)帲斡刹∧僚?，疾病將奪去我們的健康甚至生命。因此，健康離不開(kāi)藥品，我們的生活離不開(kāi)藥品。第二章 認(rèn)識(shí)藥品我們知道了藥品可以治療各種疾病，挽救生命，那么什么是藥品呢？從現(xiàn)在開(kāi)始，我們就來(lái)認(rèn)識(shí)藥品。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第一百零二條關(guān)于藥品的定義：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和論斷藥品等。從以上定義我們可以得知，沒(méi)有任何東西其本質(zhì)就是藥品，只有在當(dāng)人們決定用它作為予防、治療和診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)才能稱(chēng)為藥品。藥品主要通過(guò)其內(nèi)在的主要成分預(yù)防或阻止致病因素對(duì)身體的傷害這一原理來(lái)治療疾病，從而確保人們的身體健康。在原始社會(huì)，我們的祖先為了保護(hù)自己的生命，竭力與疾病做斗爭(zhēng)，在這過(guò)程中逐漸地積累了一些醫(yī)治疾病的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)自然界有許多植物可以治療疾病，這就是我們最早的藥品。后來(lái)人們?cè)谇叭说幕A(chǔ)上通過(guò)研發(fā)，制造出了合成藥，形成了現(xiàn)在藥品的兩個(gè)大類(lèi)：天然藥物和合成藥物。藥品是一種特殊商品，為什么特殊呢？從使用對(duì)象上說(shuō)：它是以人為使用對(duì)象，預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，有規(guī)定的適用癥、用法和用量要求；從使用方法上說(shuō)：除外觀，患者無(wú)法辨認(rèn)其內(nèi)在質(zhì)量，許多藥品需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，而不由患者選擇決定。同時(shí)，藥品的使用方法、數(shù)量、時(shí)間等多種因素在很大程度上決定其使用效果，誤用不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全。因此，藥品是一種特殊的商品。另外，藥品還有其本身的特性：1．種類(lèi)復(fù)雜性藥品種類(lèi) 有十多種，具體品種，全世界大約有20000余種，我們目前中藥制劑約5000多種，西藥制劑約4000多種，由此可見(jiàn)，藥品的種類(lèi)復(fù)雜、品種繁多。2．藥品的醫(yī)用專(zhuān)屬性藥品不是一種獨(dú)立的商品，它與醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，相輔相成。患者只有通過(guò)醫(yī)生的檢查診斷，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理用藥，才能達(dá)到防止疾病、保護(hù)健康的目的。3．藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性藥品直接關(guān)系到人們的身體健康甚至生命存亡，因此，其質(zhì)量不得有半點(diǎn)馬虎。我們必須確保藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定。（1）安全性 指按規(guī)定的適應(yīng)癥和用法、用量使用藥品后，人體產(chǎn)生毒副反應(yīng)的程度。大多數(shù)藥品均有不同程度的毒副反應(yīng)，因此，只有在衡量有效性大于毒副反應(yīng)，或可解除、緩解毒副作用的情況下才可使用某種藥品。假如某物質(zhì)對(duì)防治、診斷疾病有效，但是對(duì)人體有致癌、致畸、致突變的嚴(yán)重?fù)p害，甚至致死，則不能作為藥品。（2）有效性 指在規(guī)定的適應(yīng)癥、用法和用量的條件下能滿(mǎn)足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的要求。療效確切，適應(yīng)癥肯定，是藥品質(zhì)量根本的要求，是藥品的基本特征。若對(duì)防治疾病沒(méi)有效，則不能成為藥品。有效性也必須在一定的前提條件下，即有一定的適應(yīng)癥和用法、用量。（3）均一性 指藥品質(zhì)量的一致性，主要表現(xiàn)為物理分布方面的特性，是體現(xiàn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量特性。藥品每一單位產(chǎn)品都應(yīng)符合有效性、安全性的規(guī)定要求。人們的用藥劑量一般與藥品的單位產(chǎn)品有密切關(guān)系，特別是有效成分在單位產(chǎn)品中含量很少的藥品，若不均一，則可能等于沒(méi)有用藥，或用量過(guò)大而中毒甚至致死。（4）穩(wěn)定性 指藥品質(zhì)量的穩(wěn)定程度，在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力。穩(wěn)定性是藥品的重要質(zhì)量特征。穩(wěn)定性好，有效期就長(zhǎng)，服用也方便。另外，藥品的質(zhì)量還有顯著的特點(diǎn)：它不像其他商品一樣，有質(zhì)量等級(jí)之分：優(yōu)等品、一等品、二等品、合格品等等，都可以銷(xiāo)售，而藥品只有符合規(guī)定與不符合規(guī)定之分，只有符合規(guī)定的產(chǎn)品才能允許銷(xiāo)售，否則不得銷(xiāo)售。切記：藥品質(zhì)量符合規(guī)定不僅是產(chǎn)品質(zhì)量符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)使其全過(guò)程符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱(chēng)GMP）。藥品還有生產(chǎn)規(guī)范性、兩重性、檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)性、使用的時(shí)效性、經(jīng)濟(jì)性等。藥品生產(chǎn)規(guī)范性指我們作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須遵守GMP規(guī)范，按規(guī)范生產(chǎn)管理。藥品的兩重性指藥品可以治療疾病，但是，如果我們不能正確使用藥品，也會(huì)給身體帶來(lái)嚴(yán)重后果。如阿片類(lèi)藥品，作為藥物可以鎮(zhèn)痛，作為毒品則能致癮，對(duì)社會(huì)造成危害。檢驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)性是因?yàn)樗幤凡幌衿渌唐?，消費(fèi)者無(wú)法自己分辨藥品的質(zhì)量好壞，而必須由專(zhuān)業(yè)的檢驗(yàn)人員通過(guò)專(zhuān)業(yè)的儀器設(shè)備分析，才能確定藥品的質(zhì)量是否符合要求。藥品的使用的時(shí)效性指藥品只能在有效期內(nèi)使用，超過(guò)有效期不得使用。藥品的經(jīng)濟(jì)性指藥品是一種商品，具有商品的屬性——經(jīng)濟(jì)性。它主要體現(xiàn)在藥品的流通和交換環(huán)節(jié)中，是指藥品生產(chǎn)、流通過(guò)程形成的價(jià)格水平。國(guó)家對(duì)藥品價(jià)格實(shí)行政府定價(jià)、政府指導(dǎo)價(jià)或者市場(chǎng)調(diào)節(jié)價(jià)。但要把握一個(gè)原則：藥品是用來(lái)治病的，不能被制假分子用來(lái)非法牟取暴利。在以上特性中，最重要的是質(zhì)量的嚴(yán)格性。作為藥品，質(zhì)量出不得任何差錯(cuò)，一但出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，就可能危害我們的生命。因此在生產(chǎn)過(guò)程中，要嚴(yán)格控制藥品質(zhì)量，把可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素在生產(chǎn)過(guò)程中一一消除。 過(guò)程控制的有效性生產(chǎn)過(guò)程環(huán)境、衛(wèi)生、設(shè)備、物料管理、人員操作投訴、收回和退貨、不良反應(yīng)等檢驗(yàn)的準(zhǔn)確、可靠物料流程的管理庫(kù)存管理、條件所使用物料的質(zhì)量藥品生產(chǎn)的一般過(guò)程以及影響因素，見(jiàn)圖1—1。 影 響 因 素 物料選 購(gòu)入庫(kù)驗(yàn)收及檢驗(yàn)銷(xiāo)售放行成品檢驗(yàn)合格物料通過(guò)機(jī)器設(shè)備加工及生產(chǎn)發(fā)放至生產(chǎn)部門(mén)圖1—1 藥品生產(chǎn)的一般過(guò)程 注意：圖中橢圓形的圖案中的文字內(nèi)容就是在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)該注意的因素，它可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不符合要求。第三章 我們的使命認(rèn)識(shí)了藥品及其重要性后，我們作為藥品的制造者，可以說(shuō)是人類(lèi)身體健康的保衛(wèi)者，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)什么樣的使命呢？藥品生產(chǎn)企業(yè)主要由三部分組成：生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量系統(tǒng)和客戶(hù)服務(wù)系統(tǒng)。在質(zhì)量系統(tǒng)中，我們承擔(dān)著質(zhì)量控制和質(zhì)量保證工作。如：QA人員監(jiān)控整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程是否按標(biāo)準(zhǔn)SOP進(jìn)行生產(chǎn)，是否符合規(guī)范，確保產(chǎn)品在生產(chǎn)土過(guò)程中的質(zhì)量；檢驗(yàn)人員按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，判定藥品是否符合要求等。質(zhì)量系統(tǒng)的最終目的就是維護(hù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及質(zhì)量體系有效動(dòng)運(yùn)作。在生產(chǎn)系統(tǒng)中，我們的任務(wù)是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)。因此生產(chǎn)過(guò)程中就必須嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，必須嚴(yán)防污染、混淆、差錯(cuò)的發(fā)生，確保生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品安全、有效、均一、穩(wěn)定。在客戶(hù)服務(wù)系統(tǒng)中，我們承擔(dān)著對(duì)藥品質(zhì)量的跟蹤和售后服務(wù)。其目的是正確指導(dǎo)患者用藥，確保用藥安全，及時(shí)反饋患者的信息以及藥品的不良反應(yīng)，為質(zhì)量系統(tǒng)改進(jìn)提供方向。由此可見(jiàn)，我們的使命就是保障藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定?！昂盟幹尾。瑝乃幰?。作為人類(lèi)身體健康的保衛(wèi)者，保護(hù)人類(lèi)的身體健康是我們應(yīng)盡的職責(zé)。我們的職業(yè)崇高而責(zé)任重大，我們應(yīng)自覺(jué)遵守標(biāo)準(zhǔn)，提高個(gè)人修養(yǎng)，樹(shù)立質(zhì)量第一的意識(shí)，務(wù)必按照國(guó)家法規(guī)要求，進(jìn)行規(guī)范化生產(chǎn)我們的使命：保障藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定 第二部分為什么要執(zhí)行GMP第一章 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與法規(guī)1961年發(fā)生了震驚世界的“反應(yīng)?！笔录@是20世紀(jì)波及世界的最大的藥物災(zāi)難事件。案例：“反應(yīng)?！笔录?961年，一種曾用于妊娠反應(yīng)的藥物“反應(yīng)?！保瑢?dǎo)致成千上萬(wàn)的畸胎，波及世界各地，受害人數(shù)超過(guò)15000人。出生的嬰兒沒(méi)有臂和腿，手直接連在軀體上，形似海豹，被稱(chēng)為“海豹肢”，這樣的畸形嬰兒死亡率達(dá)50%以上。在市場(chǎng)上流通了6年的該藥品未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，并且最初生產(chǎn)該藥的藥廠曾隱瞞了收到的有關(guān)該藥毒性的一百多例報(bào)告。致使一些國(guó)家如日本遲至1963年才停止使用反應(yīng)停，導(dǎo)致了近千例畸形嬰兒的出生。而美國(guó)是少數(shù)幸免于難的國(guó)家之一，原因是FDA在審查此藥時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗(yàn)資料而拒絕進(jìn)口。正是該事件促使了GMP的誕生。藥品質(zhì)量形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，從最初的新藥設(shè)計(jì)研發(fā)、臨床試驗(yàn)到藥品生產(chǎn)過(guò)程、藥品經(jīng)營(yíng)過(guò)程，甚至在使用過(guò)程中，藥品的質(zhì)量都可能受到多種因素影響，存在設(shè)計(jì)缺陷、生產(chǎn)缺陷、儲(chǔ)存不當(dāng)、不正確使用等多種顯現(xiàn)或隱藏的風(fēng)險(xiǎn)。藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可以分為三種類(lèi)型：第一類(lèi)是設(shè)計(jì)質(zhì)量缺陷，在研發(fā)、臨床試驗(yàn)中沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，如上例的“反應(yīng)?！笔录?。第二類(lèi)是生產(chǎn)缺陷或差錯(cuò)造成生產(chǎn)質(zhì)量與設(shè)計(jì)質(zhì)量不符合，或貯運(yùn)不當(dāng)造成生產(chǎn)質(zhì)量不能得到維持，在藥品使用前不能達(dá)到藥品的安全、有效、均一和穩(wěn)定。如采用了不穩(wěn)定的物料，或生產(chǎn)過(guò)程受到污染，混合未經(jīng)驗(yàn)證存在含量的不均勻，未經(jīng)驗(yàn)證的滅菌方法，清場(chǎng)不徹底，貼錯(cuò)標(biāo)簽等。生產(chǎn)過(guò)程的一些差錯(cuò)、疏忽都可能造成過(guò)程和結(jié)果的質(zhì)量不符合，帶來(lái)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。第三類(lèi)是用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，是藥品在使用過(guò)程中誤用、錯(cuò)用、濫用等或使用方法不正確造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。要降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，保障人民用藥健康，藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用及各環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理都必須法制化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。因此世界各國(guó)都建立了藥品監(jiān)督管理部門(mén)，制定相應(yīng)的法律法規(guī)，來(lái)建立健全藥事管理。在我國(guó)， 經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，已逐步形成了較為完整的藥品管理法律法規(guī)體系并不斷完善。 一、《中華人民共和國(guó)藥品管理法》2001年2月28日公布修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《藥品管理法》），從2001年12月1日起實(shí)施。 修訂后的《藥品管理法》共十章一百零六條，內(nèi)容包括總則、藥品生產(chǎn)企業(yè)管理、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)管理、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥劑管理、藥品管理、藥品包裝的管理、藥品價(jià)格和廣告的管理、藥品監(jiān)督、法律責(zé)任、附則藥品管理法是我國(guó)的藥品大法，在中國(guó)境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用和監(jiān)督管理的單位或者個(gè)人均必須遵守。制定《藥品管理法》的目的是這加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和用藥的合法權(quán)益。其中第九條和第十六條明確規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)必須分別通過(guò)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）認(rèn)證，并規(guī)定了相應(yīng)法律責(zé)任。對(duì)GMP、GSP等質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證和實(shí)施提供了法律依據(jù)。二、系列質(zhì)量管理規(guī)范藥品形成是一系列的過(guò)程，過(guò)程的每一階段均影響到藥品質(zhì)量。從藥品的研發(fā)到臨床、藥品生產(chǎn)、藥品經(jīng)營(yíng)，各個(gè)過(guò)程均制定了相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范。包括：—GLP(Good Laboratary Practice) 《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》—GCP(Good Clinical Practice) 《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》—GMP(Good Manufacturing Practice) 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》—GSP(Good supplying Practice) 《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》—GAP(Good Agriculture Practice) 《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》—GPP(Good Pharmaceutical Practice) 《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》這些規(guī)范成了藥品質(zhì)量保證的體系鏈。藥品的質(zhì)量保證始于新藥的研制與開(kāi)發(fā)，形成在藥品生產(chǎn)過(guò)程中滿(mǎn)足既定質(zhì)量要求，防污染、混淆、差錯(cuò)，并在貯存、經(jīng)營(yíng)過(guò)程中維持其質(zhì)量并指導(dǎo)用戶(hù)正確合理用藥。其中實(shí)施GMP是制藥企業(yè)藥品質(zhì)量保證的核心與關(guān)鍵，下面我們來(lái)認(rèn)識(shí)GMP。第二章 認(rèn)識(shí)GMP在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，我們理解的藥品質(zhì)量就是狹義的最終產(chǎn)品檢驗(yàn)是否合格，僅靠抽樣樣品的檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)判斷藥品質(zhì)量，決定是否可以出廠。由于檢驗(yàn)抽樣帶有局限性，不能夠完完全全代表每個(gè)產(chǎn)品，而我們又不能做到逐盒逐瓶的檢查，藥品質(zhì)量存在著極大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。抽樣是否具有代表性，檢驗(yàn)是否準(zhǔn)確等，都影響著結(jié)果的判定。所以，我們對(duì)質(zhì)量的含義有了更進(jìn)一步的理解。藥品的質(zhì)量靠設(shè)計(jì)賦予、生產(chǎn)過(guò)程保障、檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)體現(xiàn)?，F(xiàn)在藥品出廠不僅要檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，而且生產(chǎn)過(guò)程要符合規(guī)范要求。質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的。我們迫切需要生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理規(guī)范來(lái)保證我們產(chǎn)品的質(zhì)量。所以有了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）。GMP是藥品生產(chǎn)的指導(dǎo)準(zhǔn)則和質(zhì)量保障。一、 GMP的發(fā)展史“反應(yīng)?！笔录偈沽薌MP的誕生。1963年，美國(guó)FDA頒布了世界上第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice For drugs,GMP），從此，GMP在世界各國(guó)或聯(lián)邦組織得到不斷更新和發(fā)展。目前，GMP制度愈加“國(guó)際化”，國(guó)家的規(guī)范向國(guó)際性規(guī)范靠攏或由其取代；二是GMP制度愈加有效和實(shí)用，朝著“治本