【正文】 ???????? 8 第四部分 分析 ?????????????????????????? 8 分析內(nèi)容 ???????????????????????? 8 分析 ?????????????????????????? 8 第五部分 法律 /行政策略 ?????????????????????? 9 第六部分 中心的職責(zé) ??????????????????????? 10 無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南 ????????????????? 10 A. 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn) 備 ???????????????????? 10 B. 評(píng)估系統(tǒng) ???????????????????????? 11 C. 主要系統(tǒng)和工藝 ????????????????????? 12 a. 環(huán)境監(jiān)測(cè) ???????????????????????? 12 b. 設(shè)備清潔 /消毒 ?????????????????????? 13 D. 生產(chǎn)設(shè)施 ???????????????????????? 13 a. 更衣 ?????????????????????????? 13 b. 凍干 ?????????????????????????? 13 c. 凍干驗(yàn)證 ???????????????????????? 14 E. 輔助系統(tǒng) ???????????????????????? 15 F. 除熱原 ????????????????????????? 15 G. 容器和封口材料的完整性 ????????????????? 16 H. 滅菌系統(tǒng) ???????????????????????? 17 a. 總則 ???????????????????? ?????? 17 b. 蒸氣滅菌 ???????????????????????? 17 c. 蒸汽滅菌驗(yàn)證 ?????????????????????? 18 d. 干熱滅菌（不包括除熱原） ????????????????? 19 e. 化學(xué)滅菌 /消毒 / ????????????????????? 21 f. 化學(xué)滅菌驗(yàn)證 ?????????????????????? 21 g. 環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ???????????????????? 21 h. 環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 ???? ?????????????????? 23 i. 輻射滅菌 ???????????????????????? 24 j. 輻射滅菌驗(yàn)證 ?????????????????????? 25 k. 無(wú)菌除菌系統(tǒng) ?????????????????????? 26 l. 無(wú)菌灌裝驗(yàn)證 ?????????????????????? 28 I. 實(shí)驗(yàn)室 ????????????????????????? 29 a. 穩(wěn)定性和有效期 ????????????????????? 29 b. 無(wú)菌 測(cè)試 ???????????????????????? 29 c. 熱源檢測(cè) ???????????????????????? 30 d. 環(huán)境 ?????????????????????????? 30 e. 校正 ?????????????????????????? 30 I. 計(jì)算機(jī) ????????????????????????? 30 J. 生物指示劑的用法 ???????????????????? 30 第一部分 背景 該程序適用于所有無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，包括無(wú)菌原 料藥，眼科用藥，小容量注射劑 (SVP)，大容量注射劑（ LVP）以及其它無(wú)菌制劑。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無(wú)菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。 應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來(lái)說(shuō)，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。 對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。 第三部分 檢查 參考 CP ，藥品工藝檢查，以尋求 cGMP檢查方面的基本資料。 和評(píng)估 初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分析歷史紀(jì)錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來(lái)確定對(duì)某一特定的企業(yè)是否 適合采用簡(jiǎn)略性檢查。 ，藥品問(wèn)題報(bào)告程序 ,年度產(chǎn)品評(píng)審等。 ，只能將檢查范圍延伸至存在疑問(wèn)的一般產(chǎn)品或工藝。 ，此類檢查應(yīng)覆蓋全面檢查所列的那些條款。 應(yīng)特別注意該企業(yè)的包裝與貼簽管理。 － 如果沒(méi)有按照現(xiàn)行的規(guī)定盡可能減少使用多聯(lián)印刷 裁切式標(biāo)簽。 關(guān)于 CGMP在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用方面的指導(dǎo)，參考“化學(xué)原料藥生產(chǎn)檢查 指南”。 不要期望采取此類檢查會(huì)必然導(dǎo)致采取管制行動(dòng)。 當(dāng)選擇一種藥品檢查時(shí)，應(yīng)考慮藥品問(wèn)題報(bào)告程序所報(bào)告的或列在該企業(yè)顧客投訴文檔內(nèi)的產(chǎn)品。 樣品采集 既可采集文件樣本也可采集實(shí)物樣本，在可能時(shí)包括過(guò)程樣品，以為檢查中遇到的可疑的劣藥和假藥問(wèn)題提供文件證明。 當(dāng)檢查發(fā)現(xiàn)表明不正確的生產(chǎn)方式已經(jīng)可能在產(chǎn)品中引入微?；?qū)ψ罱K產(chǎn)品的控制不足以保證拒收該部分產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)抽取樣本進(jìn)行微粒污染檢查。 對(duì)根據(jù) HFD33G所特別指派的任何檢 查，應(yīng)對(duì)所有適宜的范圍進(jìn)行全面檢查并應(yīng)報(bào)告對(duì)所有企業(yè)的檢查結(jié)果，不論是何種類型的檢查。 ，應(yīng)采用另一種方法予以確認(rèn)。其余微生物檢查方法應(yīng)基于 USP的適宜章節(jié)和生物 分析手冊(cè)（ BAM）， 6th版， VII章，沙門氏菌和現(xiàn)行的增補(bǔ)版。區(qū)域分局應(yīng)要求以書(shū)面的形式呈報(bào)有關(guān)該企業(yè)管理層自覺(jué)采取糾正措施以符合相應(yīng)要求的信息并應(yīng)附有完成計(jì)劃時(shí)間 表。應(yīng)同時(shí)遵循執(zhí)法手冊(cè)中的專門指導(dǎo)部分。 ，致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)或其它化學(xué)藥品污染；或 有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的的設(shè)備。 、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合，或?qū)⒉环蠘?biāo)準(zhǔn)的批與一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的批混合以得到一個(gè)符合最低指標(biāo)的批。 9. 沒(méi)有按批號(hào)記錄 銷售情況以便可以及時(shí)召回。 無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南 為評(píng)估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)，和質(zhì)量控制方法提供了下列參考。 ？ 6. 對(duì)不同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。 ？ ？ ？ 。 42. 測(cè)定沉降菌嗎？描述暴露時(shí)間長(zhǎng)度；取樣頻率；位置（包括接近關(guān)鍵操作部位）；微生物限定值。 如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告下列內(nèi)容： 。 ？ （包括所使用的滅菌劑 /清潔劑和暴露周期）。周期參數(shù)和所觀測(cè)的結(jié)果在驗(yàn)證范圍內(nèi)嗎？ ，包括性狀，濕度，等項(xiàng)目嗎？ ？ 。 ？有無(wú)對(duì)這些變化進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要重新驗(yàn)證？ ？如果采用的是干熱法，報(bào)告一個(gè)周期的時(shí)間 /溫度。 ？ ，主要是那種類型的微粒？ 109. R報(bào)告對(duì)微粒來(lái)源 /類型的調(diào)查結(jié)果（非目測(cè)檢查） ，要目檢已通過(guò)該企業(yè)檢查的有代表性數(shù)量的樣品（至少 100個(gè)）。 （如，儀器方面）？這些改變有無(wú)經(jīng)過(guò)評(píng)估 以確定再驗(yàn)證的需求？ ？ a. 溶液劑； ； c. 凍干劑； d. 粉末分裝。 注： 如果在生產(chǎn)和 /或驗(yàn)證階段使用了生物指示劑，列出所使用的各種指示劑資料。 （高壓滅菌器）的制造商。 ： (1)空載熱分布研究； (a)運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)； (b)是否確定冷點(diǎn)； (c)報(bào)告該企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差； (2) 所進(jìn)行的熱穿透研究； (a)對(duì)每一種裝載形式 /對(duì)使用的每一種體積的容器都進(jìn)行了驗(yàn)證？ (b)每一種形式的運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)？ (c)每一種形式均測(cè)定了冷點(diǎn)了嗎？ (3)使用的是那種溫度測(cè)量系統(tǒng)？其對(duì)每一個(gè)熱電偶均打印出獨(dú)立的讀數(shù)嗎？ (4)使用的是什么類型的