[醫(yī)藥衛(wèi)生]新藥臨床前毒理安全性評(píng)價(jià)規(guī)范化管理講座-wenkub
2023-01-19 11:52:43 本頁(yè)面
【正文】 的 多種動(dòng)物的致畸試驗(yàn)，引起萬(wàn)名嬰兒畸形。其實(shí)在動(dòng)物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因未引 起人們足夠的重視而造成這一悲劇。 （ 1）全身性用藥小鼠或（和）大鼠及狗的急性毒 性試驗(yàn)； （ 2）全身性用藥小鼠或（和）狗及猴的長(zhǎng)期毒性 試驗(yàn)； （ 3）皮膚用藥的急性毒性試驗(yàn)； （ 4）皮膚用藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)； （ 5）皮膚用藥的刺激性試驗(yàn)； （ 6）皮膚用藥的過(guò)敏試驗(yàn)； （ 7）眼用藥的刺激性試驗(yàn)； （ 8）滴鼻劑和吸入劑的急性毒性試驗(yàn)； （ 9）滴鼻劑和吸入劑的刺激性試驗(yàn)； （ 10）直腸、陰道用藥的急性毒性試驗(yàn)； （ 11）直腸、陰道用藥的刺激性試驗(yàn)； （ 12）直腸、陰道用藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)； （ 13）遺傳毒性試驗(yàn)； （ 14）生殖毒性試驗(yàn)； （ 15）致癌試驗(yàn)； （ 16）藥物依賴性試驗(yàn)； （ 17）抗生育藥的毒性試驗(yàn)； （ 18）細(xì)胞毒性類抗腫瘤藥毒理試驗(yàn)； （ 19）光毒試驗(yàn)； （ 20）制劑的安全性試驗(yàn)（異常毒性試驗(yàn)、過(guò)敏試 驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、衛(wèi)生學(xué)檢查、溶血試驗(yàn)和降 壓物質(zhì)檢查等）。 （ 2）完善新藥創(chuàng)制過(guò)程中各環(huán)節(jié)，也就是體系建立 新藥篩選中心 國(guó)家新藥篩選中心 上海浦東張江 以中科院上海藥物所為依托單位， 承擔(dān)抗感染、抗腫瘤、抗病毒、神經(jīng) 系統(tǒng)、免疫系 統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)。 （ 2）從戰(zhàn)略高度 醫(yī)藥的發(fā)展、 WTO （ 3）控制低水平重復(fù)，從源頭控制，要將精力用 到研究中，而不是旁門左道。 六、新藥毒理研究的技術(shù)要求 （一）全身性用藥的毒理試驗(yàn) 觀察一次給藥后動(dòng)物產(chǎn)生的毒性反應(yīng)并測(cè)定其半數(shù)致死量（ LD50）。 觀察動(dòng)物因邊疆用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)、中毒時(shí)首先出現(xiàn)的癥狀及停藥后組織和功能損害的發(fā)展和恢復(fù)情況。對(duì)照組和試驗(yàn)組的動(dòng)物數(shù)要相等。 （ 4）試驗(yàn)周期：一般參考推薦臨床試驗(yàn)的用藥持續(xù)時(shí)間考慮，即動(dòng)物試驗(yàn)連續(xù)給藥期必須為臨床試驗(yàn)給藥期的 3－ 4倍。＞ 30天者，毒性試驗(yàn)給藥期至少半年 試驗(yàn)周期在半年以上的新藥，可在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)進(jìn)行 3個(gè)月后、未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的情況下，申請(qǐng)進(jìn)行第 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)。 產(chǎn)生毒性反應(yīng)的新藥至少應(yīng)對(duì)高劑量組和對(duì)照組的動(dòng)物在給藥期結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行觀察，對(duì)引起不可逆性損害和組織病變的藥物，要慎重考慮臨床試驗(yàn)問(wèn)題。因此，局部用藥應(yīng)先進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，每組動(dòng)物數(shù)不少于 3只，以觀察與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)。接觸吸入劑量的時(shí)間不少于 4小時(shí)。液體制劑的劑量一般每次用 ，軟膏等制劑每次不超過(guò) 100mg。要求新藥必須做以下三項(xiàng)試驗(yàn)： （ 1）微生物回突變?cè)囼?yàn) 菌株：組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門菌四株（ TA9TA9 TA100、 TA102），亦可采用大腸桿菌（ ） WP2若干株（大腸桿菌試驗(yàn)）。 代謝活化：應(yīng)用誘導(dǎo)劑處理后的哺乳動(dòng)物肝臟微粒體（ S9）進(jìn)行體外代謝活化試驗(yàn)，即在加S9混合物和不加 S9混合物平行的條件下測(cè)試。 劑量：至少應(yīng)用三種不同劑量，高劑量以 50%細(xì)胞生長(zhǎng)抑制濃度為基準(zhǔn)，否則應(yīng)說(shuō)明選定劑量的理由。 鏡檢：每種濃度至少觀察 100個(gè)中期分裂相細(xì)胞的染色體結(jié)構(gòu)的異常及多倍體的出現(xiàn)率。 給藥劑量及途徑：至少采用三種劑量，最高劑量以 1/2LD50為基準(zhǔn)，腹腔和 /或口服一次給藥，必要時(shí)可連續(xù)給藥。 鏡檢：每只動(dòng)物至少觀察計(jì)數(shù) 1
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