【正文】 ..................... 2 左旋多巴 ......................................................................................................................... 2 多巴胺受體激動劑 (DARA) ........................................................................................... 2 單胺氧化酶 2B(MAO2B)抑制劑 ................................................................................... 4 兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (COMT) ............................................................... 4 谷氨酸受體拮抗劑 ......................................................................................................... 5 抗膽堿制劑 ..................................................................................................................... 5 腺苷 A2A 拮抗劑 ............................................................................................................. 5 神經(jīng)營養(yǎng)因子 (neurotrophic factors ,NTFs) ................................................................... 5 基因治療 ......................................................................................................................... 6 腺苷 A2A 受體拮抗劑治療帕金森病的實驗研究近況 ................................................... 6 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 ............................................................................................................. 6 腺苷 A2A 受體對紋狀體神經(jīng)元的影響 ......................................................................... 7 腺苷 A2A 受體拮抗劑 ..................................................................................................... 9 第 2章 實驗部分 .................................................................................................................. 11 實驗試劑與儀器 .............................................................................................................. 11 實驗步驟 .......................................................................................................................... 13 第一步反應 ................................................................................................................... 13 第二步反應 ................................................................................................................... 14 第三步反應 ................................................................................................................... 14 第四步 反應 ................................................................................................................... 15 第五步反應 ................................................................................................................... 15 第六步反應 ................................................................................................................... 15 第七步反應 ................................................................................................................... 16 第八步反應 ................................................................................................................... 16 分析方法 .......................................................................................................................... 13 第 3章 實驗結(jié)果與討論 .................................................................................................... 11 實驗收率 .......................................................................................................................... 18 LCMS 圖譜分析 .............................................................................................................. 20 核磁圖譜分析 .................................................................................................................. 23 結(jié) 論 ........................................................................................................................................... 32 致 謝 ............................................................................................................. 錯誤 !未定義書簽。 我們通過核磁檢測驗證所得每步產(chǎn)物為期待產(chǎn)物，并對一些產(chǎn)物進行 LCMS 檢測，所得產(chǎn)物的純度都達到 89%以上。s disease use an overview of the status and progress of Parkinson39。s disease。隨著老齡化社會的到來， PD 患病人數(shù)有增加趨勢。隨著時間的延長 ， 病情呈進行性加重 ， 嚴重影響病人的生活質(zhì)量 ， 給社會和家庭帶來了嚴重的負擔。隨著對 PD 發(fā)病機制的不斷探索 ， 越來越多的藥物應用于 PD 不同發(fā)病階段的臨床治療。選擇性腺苷 A2A 拮抗劑的研究 ,也顯示長期給藥可以加強左旋多巴作用 ， 而不會有異動癥。 外源性多巴胺不能透過血腦屏障(BBB) ， 應用其前體物左旋多巴能通過 BBB 進入腦內(nèi) ， 經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺 ，從而起到補充腦內(nèi)多巴胺的作用。因此 ， 腦外多巴胺脫羧酶抑制劑與左旋多巴合并應用可阻止外周多巴胺的形成 ， 從而減少左旋多巴的用量 ， 加強其療效并減少其外周不良反應。近期開發(fā)的依替左旋多巴 (etilevodopa) [3]即左旋多巴乙酯 ， 在腸道中很快水解成左旋多巴 ， 而在胃中則不被水解。最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內(nèi)降解時可產(chǎn)生大量的氧自由基 ， 對神經(jīng)元有損傷作用 [4]。半合成的麥角類衍生物 [2 ,5]溴隱亭 (bromocriptine)、麥角乙脲 (lisuride)等 ， 主要作于D2受體 ， 培高利特 (pergolide)即協(xié)良行 ， 直接作用于 D1和 D2受體 ， 其療效維持時間較長 ，部分對溴隱亭失去反應的患者在改用培高利特后仍有效，阿樸嗎啡類如阿樸嗎啡(apo2morphine)， 20 世紀 50 年代開始用于抗帕金森病，其作用時間短，多采用皮下注射 ，也可肌內(nèi)注射、口服和經(jīng)皮給藥 ， 由于阿樸嗎啡常誘發(fā)給藥部位的皮膚損害 ， 在美國已停用。 新的多巴胺激動劑在輔助左旋多巴治療晚期帕金森患者 ， 療效等同或更 優(yōu)于第一代激動劑 ， 且不良反應更小 [7]。研究結(jié)果表明受體激動劑單獨用于早期治療要優(yōu)于安慰劑 ， 帕金森病統(tǒng)一量表 (UPDRS)和日常生活功能量表 (ADL)評分都顯著 改善 ， 同時與左旋多巴相比 ， 可以減少運動并發(fā)癥 ， 原因是受體激動劑作用時間較左旋多巴長 ， 可以長時間持續(xù)刺激多巴胺受體 [10]。 帕金森病患者具有突觸后多巴胺受體 ， 完全受體激動劑會導致受體迅速脫敏 ， 而部分受體激動劑不會產(chǎn)生這種不良作用 ， 能使突觸后受體更持久地處于激活狀態(tài)。多巴胺在腦內(nèi)通過 MAO2B 氧化降解 ， 并在其代謝過程中產(chǎn)生大量氧自由基損傷神經(jīng)元。本品口服吸收好 ,較易透過血腦屏障。 拉扎貝胺 (lazabemide)、 mefegiline、雷沙吉蘭 (rasagiline)和 safinamide[17]等系正在臨床研究階段的新的 MAO2B 抑制劑。目前常用的有托卡朋 (tolcapone)和恩他卡朋 (entacapone)。d 1 耐受性很好 ， 在紅細胞內(nèi)迅速產(chǎn)生可逆性的 COMT抑制作用 ,其抑制作用和劑量有關(guān)。恩他卡朋 ， 商品名 Comtan， 為芬蘭的 Orion公司開發(fā) ， 于 1999 年 10 月獲得 FDA 批準。d 1。選擇性拮抗 NMDA 受體的藥物不但能減少運動并發(fā)癥 ,還能改善帕金森癥狀。 抗膽堿制劑 該類藥物能對抗失衡后過多的乙酰酰膽堿的作用 ， 也抑制突觸間隙中多巴胺的再攝取 ， 糾正乙酰膽堿和多巴胺的不平衡。它們與多巴胺 D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上 ， 兩種受體有相互拮抗的作用。 Kanda 等 [21]在 MPTP 處理中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用 KW26002 與左旋多巴或選擇性 D1， PD2多巴胺激動劑可以提高抗帕金森作用 ,但不會增加異動癥。對中樞多巴胺能神經(jīng)元有選擇 6 性保護作用 ， 能促進 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的生存與再生。在 MPTP 和 62OHDA 損傷的藥物模型中 ， BDNF 和 GDNF 證實可以促進多巴胺能神經(jīng)元生存 ， 在早期嚙齒類動物研究中 ， 低劑量的 BDNF 不能減緩黑質(zhì)多巴胺減少 ，但在后來的更高劑量的研究中發(fā)現(xiàn)確實能起到改善作用。此外 ， 由于 NTFs本身不能通過血腦屏障 ， 因此 ， 在考慮用神經(jīng)營養(yǎng)因子治療帕金森病或其他 CNS 神經(jīng)退化性疾病的可能性時 ， 必須解決給藥途徑的問題。針對帕金森病的治療基因包括 3 類 ， 一是表達多巴胺合成的酶基因 ， 二是神經(jīng)營養(yǎng)因子基因 ， 三是 BCL22 基 因。 腺苷 A2A 受體 拮抗 劑治療帕金森病的實驗研究近況 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 目前，治療帕金森?。?PD）最有效和最常用的藥 物是左旋多巴（ Ldopa），通常與外周芳香氨基酸脫