【正文】 第四章 藥物定量分析與分析方法驗(yàn)證 167。 定量分析樣品的前處理方法 概述 含 金屬或鹵素 的藥物，在分析前需要經(jīng)過不同方法處理后，方可進(jìn)行測(cè)定。處理方法因金屬或鹵素在分子中結(jié)合的牢固程度而異。 一、含鹵素有機(jī)藥物的分析 含鹵素有機(jī)藥物系指藥物分子結(jié)構(gòu)中所含鹵素 直接 與芳環(huán)或脂肪鏈相連者，而不包括某些有機(jī)藥物的鹵酸鹽或氫鹵酸鹽 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： C—X （一）鹵原子的活潑性 1. 鹵原子與碳原子直接相連，鹵原子的活潑性和它直接相連的烴基的結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系 （ 1）乙烯型鹵和芳鹵 不活潑 C H 2 C H X X （ 2）烯丙型鹵和芐鹵 活潑 C H 2 XC H 2 C H C H 2 X（ 3）鹵代烷型 介于兩者之間 C H 2 C H ( C H 2 ) n X n ≥2 2. 分子中所含鹵原子的個(gè)數(shù) 分子中所含鹵原子的 個(gè)數(shù)越多 ，活潑性越強(qiáng) ，特別是同一碳上含多個(gè)鹵原子或一個(gè)苯環(huán)上含多個(gè)鹵原子時(shí)，活潑性增強(qiáng)更加明顯 3. 鹵素的種類 I＞ Br＞ Cl＞ F 常見的含鹵素有機(jī)藥物 CC H 3O HC H 3C C l 3C C l 3C l 3 C三氯叔丁醇 防腐藥 鎮(zhèn)痛藥 六氯對(duì)二甲苯 廣譜驅(qū)蟲藥 C O O HI IIN H C O C H3C H3C O N H泛影酸 X線造影劑 C O O HI IIN H C ( C H2)4OC N HOC O O HIII膽影酸 X線造影劑 C O O HI IIC O N H C H3C H3C O N H碘他拉酸 X線造影劑 IH2NIIC H2C H C O O HC2H5碘番酸 X線造影劑 碘苯酯 X線造影劑 C HC H 3( C H 2 ) 8 C O O C H 2 C H 3I 鹽酸胺碘酮 抗心律失常藥 O CH 2 CH 2 CH 2 CH 3CO O CH2CH2N (C2H5)2IIH Cl H NNFNC2H5OC O O H諾氟沙星 廣譜抗菌藥 OFFC H3HH OHC H3CC H2O C O C H3OOOCC H3C H3醋酸氟輕松 腎上腺皮質(zhì)激素類藥，抗炎及抗過敏 B rB rB rB rCCOOH OS O3N a S O3N aO H磺溴酞鈉 實(shí)驗(yàn)診斷用藥 （肝功能） （二）含鹵素有機(jī)藥物的分析 ????? ??? XXC 適當(dāng)?shù)奶幚碇苯踊亓骱鬁y(cè)定法 堿性或酸性還原后測(cè)定法 氧瓶燃燒分解后測(cè)定法 1. 直接回流后測(cè)定法 本法是將含鹵素有機(jī)藥物溶于適當(dāng)溶劑（如乙醇）中，加入氫氧化鈉溶液（或一定量過量的硝酸銀滴定液）后，加熱回流使其水解，將有機(jī)結(jié)合的鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)的鹵素離子，然后采用銀量法（ Volhard法）測(cè)定。 本法適用于含鹵素有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)中鹵素原子結(jié)合不牢固的藥物（如鹵原子和脂肪碳原子相連者）。 CC H 3O HC H 3C C l 3 原理 ?三氯叔丁醇在 NaOH溶液中加熱回流水解 ，氯元素全部轉(zhuǎn)變成 NaCl， ?用 剩余滴定法 ， 即于水解液中加 HNO3酸化 ， ?再加入定量過量的 AgNO3滴定液 ， 使 Cl生成 AgCl沉淀 ， ?過量的 A g N O 3 ， 以 Fe3 + 為指示劑 ， 用NH4SCN液回滴定 。 例：三氯叔丁醇的測(cè)定 ChP （ 2023） CCl3?C(CH3)2?OH + 4NaOH △ 回流 (CH3)2?CO + 3NaCl + HCOONa + 2H2O NaCl + AgNO3 AgCl↓ + NaNO3 AgNO3 + NH4SCN AgSCN ↓ + NH4NO3 （淡棕紅色） (Ksp= 10–10 ) (Ksp= 10?12 ) Fe3+ + SCNˉ Fe (SCN) 2+ 測(cè)定方法 取本品約 ， 精密稱定 ， 加乙醇 5ml溶解后 ， 加 20%氫氧化鈉溶液 5ml，加熱回流 15min， 放冷至室溫 ， 加水 20ml與 硝 酸 5 ml， 精 密 加 硝 酸 銀 滴 定 液() 30ml， 再加 鄰苯二甲酸二丁酯5ml， 密塞 ， 強(qiáng)力振搖后 ， 加硫酸鐵銨指示液 2ml， 用硫氰酸銨滴定液 ()滴定 ， 并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正 。 每1 ml硝酸銀滴定液 ( 0 . 1 m o l / L )相當(dāng)于 C4H7Cl3O1/2H2O。 反應(yīng)摩爾比為 1∶ 3 3?????ncMTT—— 滴定度 ， 每 1ml滴定液相當(dāng)于被測(cè)組分的 mg數(shù) c—— 滴定液濃度 ， mol/L M—— 被測(cè)物的摩爾質(zhì)量 ， g/mol n—— 1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù) ， 常用反應(yīng)摩爾比體現(xiàn) ， 即反應(yīng)摩爾比為1∶ n (1)堿性還原后測(cè)定 鹵素結(jié)合于芳環(huán)上時(shí)，由于分子中碘的結(jié)合較牢固，需在堿性溶液中加還原劑（如鋅粉）回流，使碳 碘鍵斷裂，形成無機(jī)碘化物后測(cè)定。 (2)酸性還原后測(cè)定法 兩法均是將含鹵素有機(jī)藥物在堿性或酸性下，加還原劑（如鋅粉）加熱回流，藥物產(chǎn)生還原裂解反應(yīng)，使有機(jī)結(jié)合的鹵素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)的鹵素離子，然后采用銀量法（ Fajans法）測(cè)定。 本法適用于測(cè)定結(jié)構(gòu)中碘與苯環(huán)直接相連，且一個(gè)苯環(huán)上含多個(gè)碘原子的含鹵素有機(jī)藥物。 泛影酸 （ 1） 堿性還原后測(cè)定法 例 泛影酸的測(cè)定 ChP (2023) 取本品約 ，精密稱定， 加氫氧化鈉溶液 30ml與鋅粉 ，加熱回流 30min， 放冷，冷凝管用少量水洗滌，濾過，燒瓶與濾器用水洗滌 3次，每次 15ml，洗液與濾液合并，加冰醋酸 5ml與曙紅鈉指示液 5滴，用硝酸銀滴定液()滴定。每 1ml硝酸銀滴定液 ()相當(dāng)于 C11H9 I 3N2O4。 C O O H I N H C O C H 3 I I H 3 C O C H N + 11NaOH + Zn 回流 △ C O O Na N H2 H2 N + 3NaI + 2CH3COONa + 2Na2ZnO2 + H2O USP (24)、 BP（ 1998） ChP(2023)收載的膽影酸 、 碘番酸 、 膽影葡胺 、 泛影葡胺 、 碘他拉酸等均采用同法測(cè)定 。 碘番酸 （ 2） 酸性還原后測(cè)定法 取本品的干燥品約 ，精密稱定， 加鋅粉 1g及冰醋酸 10ml，加熱回流 30min， 放冷，冷凝管用水 30ml洗滌，用脫脂棉過濾，燒瓶與脫脂棉用水洗滌 2次，每次 20ml，洗液與濾液合并，加四溴酚酞乙酯指示液 1ml ，用硝酸銀滴定液 ()滴定。終點(diǎn)時(shí)黃色沉淀變?yōu)榫G色。每 1ml硝酸銀滴定液 ()相當(dāng)于 C11H12 I 3NO2。 例 碘番酸的測(cè)定 JP (13) 3. 氧瓶燃燒分解后測(cè)定法 （ 1）原理 氧瓶燃燒法： 將有機(jī)藥物放入 充滿氧氣 的 密閉 燃燒瓶中進(jìn)行 燃燒 ，并將燃燒所產(chǎn)生的欲測(cè)物質(zhì) 吸收 于適當(dāng)?shù)奈找褐?，然后根?jù)欲測(cè)物質(zhì)的性質(zhì)，采用適宜的分析方法進(jìn)行鑒別、檢查或含量測(cè)定 NaClHClOClCNaOH2???? ????? ????溶液點(diǎn)燃 適用于含鹵素、硫、氮、硒等有機(jī)藥物的分析 本法特點(diǎn)是簡(jiǎn)便、快速、破壞完全，尤其適用于微量樣品的分析 （ 2） 儀器與材料 ①儀器裝置 燃燒瓶為 500、 1000或2023ml無色、磨口、厚壁、硬質(zhì)玻璃錐型瓶；瓶塞 空心，底部熔封鉑絲一根，下端呈螺旋狀或網(wǎng)狀 ②稱樣用材料及稱樣 A. 固體樣品 無灰濾紙 B. 液體樣品 紙袋 C. 軟膏類樣品：將適量樣品置不含被測(cè)成分的蠟油紙中包裹嚴(yán)密，外層再用無灰濾紙包裹 氧瓶燃燒法裝置與樣品包裝操作圖 ④吸收液 A. 作用：吸收液的作用是將樣品經(jīng)燃燒分解所產(chǎn)生的各種價(jià)態(tài)的鹵素、硫、氮、硒等，定量地吸收并轉(zhuǎn)變?yōu)橐欢ǖ谋阌跍y(cè)定的價(jià)態(tài) ③氧氣 B. 吸收液的選擇 氟 水 氯 NaOH溶液 溴 H2O2NaOH NaOH硫酸肼飽和溶液 碘 NaOH－硫酸肼飽和溶液 硫 NaOH或 H2O2 硒 硝酸溶液 （ 3）操作方法 ① 燃燒瓶燃燒前的準(zhǔn)備 用洗液洗凈后，按各藥品項(xiàng)下的規(guī)定加入吸收液，將瓶口用水濕潤(rùn)，小心急速地通入氧氣 1min，立即用表面皿覆蓋瓶口。 ② 樣品的準(zhǔn)備 取樣品適量，精密稱定后按規(guī)定方法包裹，固定于鉑絲下端的網(wǎng)內(nèi)或螺旋處。 ③樣品的燃燒 點(diǎn)燃包有供試品的濾紙尾部，迅速放入燃燒瓶中，按緊瓶塞，加水少量封閉瓶口，俟燃燒完畢（應(yīng)無黑色碎片），充分振搖，使生成的煙霧完全吸