【正文】 一、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 不良反應(yīng) ? 1. 副反應(yīng) (side reaction)： 治療劑量下發(fā)生的 、 藥物固有的反應(yīng) 。 與選擇性低有關(guān) ， 可預(yù)料 ， 不可避免 。 隨用藥目的而改變 。 ? 2. 毒性反應(yīng) (toxic reaction)： 劑量過(guò)大或在體內(nèi)蓄積過(guò)多 ， 可預(yù)知 ， 可避免 。 急性毒性：循環(huán) 、 呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)；慢性毒性 : 肝 、 腎 、 骨髓 、 內(nèi)分泌等 。 “ 三致 ” ：致癌 、致畸胎 、 致突變 。 ? 3. 后遺效應(yīng) (residual effect)： 血藥濃已降至閾濃度以下殘存的藥理效應(yīng) 。 ? 4. 停藥反應(yīng) (withdrawal reaction)或回躍反應(yīng) (rebound reaction)： 突然停藥 ， 原有疾病 （ 或癥狀 ） 的加劇 。 ? 5 . 變態(tài)反應(yīng) ( allergic reaction) 或過(guò)敏反應(yīng) (hypersensitive reaction)： 反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大 。 與劑量無(wú)關(guān) ， 與藥物效應(yīng)無(wú)關(guān) ， 拮抗藥解救無(wú)效 。 停藥后反應(yīng)漸消失 ， 再用時(shí)可再發(fā) 。 ? 6. 特異質(zhì)反應(yīng)： 為非免疫反應(yīng)和高敏反應(yīng) ， 多為先天遺傳異常 。 癥狀與藥物固有作用一致 ， 與劑量有關(guān) 。 藥理拮抗藥可能有效 。 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 ? 半數(shù)有效量（ ED50）：能引起 50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。 ? 2 、 治 療 指 數(shù) ( therapeutic index, TI) = LD50/ED50 ? 用以表示藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對(duì)治療指數(shù)小的藥物安全。 Q：量效曲線通常的表現(xiàn)形式是什么？從量效曲線上可以看出哪些特定位點(diǎn)？ 藥物與受體 ? 激動(dòng)藥 (agonist) ： 既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。 （ 1）完全激動(dòng)藥 (full agonist)：有較強(qiáng)親和力和較強(qiáng)內(nèi)在活性 (α = 1)。 （ 2）部分激動(dòng)藥 (partial agonist)：有較強(qiáng)親和力和較弱內(nèi)在活性 (0 α 1)與激動(dòng)藥合用還可拮抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)。 （ 3）反向激動(dòng)藥 (inverse agonist)：有些受體（如 ?腎上腺受體和苯二氮唑類受體） 呈兩種狀態(tài)構(gòu)型的動(dòng)態(tài)平衡，小部分呈易激活狀態(tài)（ R*），大部分呈非激活狀態(tài)（ R）。 有三種配體： ? 激動(dòng)藥：激活并穩(wěn)定 R*，使 R→R* ，產(chǎn)生激活作用 ? 反向激動(dòng)藥：結(jié)合并促使 R*→R ，產(chǎn)生拮抗作用 ? 拮抗藥：與 R*、 R結(jié)合，拮抗激動(dòng)藥和反向激動(dòng)藥作用 ? 拮抗藥 （ antagonist） 有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性的藥物。 （ 1） 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 （ petitive antagonist） 特點(diǎn)：與受體結(jié)合是可逆的 使激動(dòng)藥 Emax不變 ， 但量 效曲線平行右移 （ 2） 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 （ nonpetitive antagonist） 特點(diǎn)：與受體結(jié)合牢固 使激動(dòng)藥 Emax下降 ， 量 效曲線非平行右移 二、藥物代謝動(dòng)力學(xué) 吸收 ? 首關(guān)消除 （ first pass elimination）：從胃腸道吸收進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過(guò) 肝臟 ，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)，或有膽汁排泄的量很大，則使進(jìn)入全身血液循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首過(guò)消除或首過(guò)效應(yīng)。 分布 ? （ 1）血腦屏障：腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，內(nèi)皮細(xì)胞之間無(wú)間隙，且毛細(xì)血管外表面幾乎均為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍，這種特殊的結(jié)構(gòu)形成了血漿與腦脊液之間的屏障。 ? （ 2）胎盤(pán)屏障：胎盤(pán)絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤(pán)屏障。 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程 ? 生物利用度： 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率。 ? F = (A/D) ?100% ? 絕對(duì)生物利用度 ： ? 相對(duì)生物利用度： 血管外給藥 AUC F = 靜脈給藥 AUC 100% F = 受試制劑 AUC 標(biāo)準(zhǔn)制劑 AUC 100% Q：試述絕對(duì)生物利用度與相對(duì)生物利用度有何不同？ ? 意義： ? ① 表示進(jìn)入全身循環(huán)藥物的 數(shù)量和速度； ? ② 確定含量相同的不同制劑是否具有 生物等效性 的依據(jù)。 藥物消除動(dòng)力學(xué) ? （ 1） 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：即線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程， 體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變，恒比消除， 血藥濃愈高，消除愈多 。 ? （ 2） 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：即非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程， 藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除， 恒量消除，與血藥濃無(wú)關(guān)。 Q:試說(shuō)明零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)與一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)各有何特點(diǎn)？ 三、膽堿受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿（匹羅卡品） ? 藥理作用： 直接激動(dòng) M受體產(chǎn)生 M樣作用，眼和腺體作用明顯 ? 眼：滴眼后引起縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣 ? (1)縮瞳：興奮瞳孔虹膜括約肌上的 M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。 ? (2)降低眼內(nèi)壓：房水產(chǎn)生及回流。 ? (3)調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌 M受體興奮，睫狀肌收縮 ,睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增大，近物清楚，遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣 。 ? 腺體：汗腺、唾液腺分泌明顯增加 ? 皮下注射 1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 ? 臨床應(yīng)用： ? ：為青光眼首選藥物。 ? 特點(diǎn)：滲透性好，易通過(guò)角膜；刺激性小，作用溫和；作用快、可維持 48h。 ? ： ? 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 ? 不良反應(yīng)： ? 眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn) M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎?阿托品 對(duì)抗。 ? 注意： ? 滴眼時(shí)應(yīng) 壓迫眼內(nèi)眥 ，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。 四、抗膽堿酯酶和膽堿酯酶復(fù)活藥 易逆性抗膽堿酯酶 ? 藥理作用： 新斯的明 和 Ach競(jìng)爭(zhēng)與 AchE的結(jié)合，從而抑制了 AchE的活性，使 Ach破壞減少，突觸間隙中 Ach積聚，表現(xiàn)出 M樣和 N樣 作用。 ? （ 1）眼： ? 結(jié)膜用藥作用為結(jié)膜充血，瞳孔括約肌收縮和睫狀肌收縮，導(dǎo)致 瞳孔縮小和睫狀肌調(diào)節(jié)痙攣 ?？s瞳快而持久，針尖樣，對(duì)光反射不消失；調(diào)節(jié)痙攣短暫。促房水回流， 降低眼內(nèi)壓 。 ? （ 2）胃腸道： ? 對(duì)平滑肌的作用 胃腸道和膀胱平滑肌 的興奮作用較強(qiáng)；對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。 ? （ 3）骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭： ? 新斯的明 興奮骨骼肌的作用強(qiáng)大 ，其機(jī)制是 ? 直接興奮作用 抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE 增強(qiáng)內(nèi)源性釋放 AChE。 ? 新斯的明的臨床應(yīng)用： （ 1） 重癥肌無(wú)力： 自身免疫性疾病，抗 Ach受體抗體， Ach受體數(shù)目減少 70~90%，敏感性降低 （ 2） 術(shù)后腹脹氣和尿潴留 （ 3） 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 （ 4） 非除極化肌松藥過(guò)量中毒解救 ? 不良反應(yīng)： ? 膽堿能危象 (cholinergic crisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。 M樣作用可用 阿托品 對(duì)抗 ? 本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人 。 Q:琥珀膽堿過(guò)量為什么不能用新斯的明解救？ 難逆性抗膽堿酯酶藥 ? 毒理作用機(jī)制 ： ? 有機(jī)磷 +AChE生成磷?；?AChE ，不能自行水解 (使 AChE ↓) ； ? 磷酰化 AChE的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂 ，生成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；?AChE， 發(fā)生老化 ，一旦發(fā)生 “ 老化 ”， 即使用 AChE復(fù)活藥 ， 也難以恢復(fù)其酶活性 。 ? 急性有機(jī)磷中毒： ? （ 1） 毒蕈堿樣（ M樣） ：瞳孔縮小、腺體分泌增加、流淚、出汗、流涎、呼吸困難等、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、大小便失禁等； ? （ 2） 煙堿樣（ N樣）癥狀 ：表現(xiàn)為肌無(wú)力、不自主肌束抽搐、震顫，并可導(dǎo)致麻痹，如嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌麻痹； ? （ 3） CNS癥狀 ：進(jìn)入血腦屏障，先興奮（興奮、不安、驚厥），后抑制（意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹）狀態(tài)。 Q:碘解磷定解救有機(jī)酯類中毒的機(jī)制是什么？ 膽堿酯酶復(fù)活藥 ? 碘解磷定 的藥理作用及臨床作用 : ? （ 1）酶的復(fù)活作用： ? 肟類化合物，肟基與 P原子有很強(qiáng)的親和力，可與 AchE結(jié)合的有機(jī)磷結(jié)合，進(jìn)一步裂解后使 AchE游離出來(lái)，恢復(fù)其活性： ? 磷?；?AChE+碘解磷定 →磷酰解磷 +AChE(復(fù)活 ) ? （ 2）直接與有機(jī)磷結(jié)合： ? 與游離的有機(jī)磷結(jié)合，由脂溶性變成了水溶液，不再與細(xì)胞膜結(jié)合，易于從尿中排出，減少了游離有機(jī)磷的毒性作用。 ? 有機(jī)磷 +碘解磷定 → 磷酰解磷定 ? （ 3） 對(duì)骨骼肌作用明顯 ， 迅速控制肌束顫動(dòng) ， 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善； ? （ 4） 不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的 ACh作用 ， 故應(yīng)與阿托品合用 ； ? （ 5） 碘解磷定的劑量不宜過(guò)大 ， 靜注速度不宜過(guò)快 ， 否則可直接與膽堿酯酶結(jié)合 ， 抑制酶的活性 。 擬膽堿藥 ? 擬膽堿藥分兩類，興奮受體抑制酶 ? 匹羅卡品作用眼，外用治療青光眼 ? 新斯的明抗酯酶，主治重癥肌無(wú)力 ? 毒扁豆堿毒性大，作用眼科降眼壓 五、 M膽堿受體阻斷藥 阿托品 ? 藥理作用： 可競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗 Ach 或其他 M 膽堿受體激動(dòng)藥對(duì) M 受體的激動(dòng)作用； 對(duì) M膽堿受體有高度的選擇性，對(duì)亞型選擇性低；對(duì)外源性 Ach作用強(qiáng)，對(duì)內(nèi)源性 Ach作用弱，其原因內(nèi)源性 Ach 釋放的量大，而離受體較近易于激動(dòng)受體；大劑量對(duì) N1也有阻斷作用；阿托品對(duì) Ach的生物合成、貯存、釋放過(guò)程均無(wú)影響。 ? ? (1)對(duì) 唾液腺、汗腺抑制作用最強(qiáng) 。 ? (2)對(duì)淚腺、呼吸道次之； ? (3)對(duì)胃酸分泌影響較小。 ? ? (1)擴(kuò)瞳 ? (2)眼內(nèi)壓升高 ? (3)調(diào)節(jié)麻痹 :睫狀肌 M受體阻斷 ,睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊 ,晶狀體變扁平 ,屈光度減低 ,近物模糊 ,遠(yuǎn)物清楚稱調(diào)節(jié)麻痹。 ? ? 松弛內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌松弛作用更明顯。 ? 作用強(qiáng)度比較： ? 胃腸道＞膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管＞子宮 ? ? (1)心率 ? 心率加快 ：阿托品心率加快作用比較明顯，心率加快作用取決于迷走神經(jīng)的張力。阿托品阻斷心臟的 M2受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用。 ? 心率減慢：阿托品 ，每分鐘可減慢 48 次，但作用短暫。 ? 阿托品可阻斷突觸前膜 M1受體，促進(jìn) Ach的釋放所致（突觸前膜 M1受體激動(dòng)時(shí)負(fù)反饋抑制 Ach的釋放）。 ? (2)I度房室傳導(dǎo) ：解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，使房室傳導(dǎo)加快。 ? ? 治療量阿托品對(duì)血管與血壓無(wú)明顯影響 ? 大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)。 ? 阿托品對(duì)皮膚血管擴(kuò)張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、濕熱。 ? 阿托品的血管擴(kuò)張作用與 M受體阻斷無(wú)關(guān)，可能是直接血管擴(kuò)張作用或是由于體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)。 ? ? 較大劑量（ 12mg）可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于 有機(jī)磷中毒呼吸抑制作用的解救 。 ? 中毒劑量（ 10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺(jué)，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等。 ? 臨床應(yīng)用 : ? ： ? (1)全身麻醉前給藥 ：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生； ? (2)嚴(yán)重盜汗和流涎癥。 ? ： ? 對(duì) 胃腸絞痛療效最好 ； ? 對(duì)膀胱剌激癥狀療效次之； ? 對(duì) 腎、膽絞痛常與度冷丁合用 。 ? ： ? (1)虹膜睫狀體炎 ：與縮瞳藥（ 毛果蕓香堿 ）合用； ? (2)檢查眼底； ? (3)驗(yàn)光配鏡。 ? ： 用于迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇性心動(dòng)過(guò)緩 。I度房室傳導(dǎo)阻滯 。 ? ： 用于暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克；擴(kuò)管前應(yīng)首先補(bǔ)充血容量。 ? ： 可以迅速消除中毒時(shí)的 M樣癥狀。用藥原則：及早、足量、反復(fù)給藥，以達(dá)“ 阿托品化 ”。 ? 不良反應(yīng)： ? 1. 治療量常見(jiàn)的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。 ? 、譫妄、驚厥等反應(yīng)。 ? ，出現(xiàn)昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死。 ? 阿托品中毒解救： ? 1. 外周癥狀用 M膽堿受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿 對(duì)抗； ? 2. 中樞 M癥狀：用 毒扁豆堿 對(duì)抗；