【正文】 ? ： ? 激動(dòng)血管 a1受體 ,使血管收縮，主要是小動(dòng)脈、小靜脈血管收縮。 ? 阿托品中毒解救： ? 1. 外周癥狀用 M膽堿受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿 對抗； ? 2. 中樞 M癥狀：用 毒扁豆堿 對抗； ? 3. 呼吸抑制：需給予 吸氧及人工呼吸 ； ? 4. 中樞興奮：用 地西泮 對抗。用藥原則：及早、足量、反復(fù)給藥，以達(dá)“ 阿托品化 ”。 ? ： 用于迷走神經(jīng)過度興奮所致竇性心動(dòng)過緩 。 ? 中毒劑量（ 10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等。 ? 阿托品對皮膚血管擴(kuò)張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、濕熱。 ? 心率減慢：阿托品 ，每分鐘可減慢 48 次，但作用短暫。 ? ? (1)擴(kuò)瞳 ? (2)眼內(nèi)壓升高 ? (3)調(diào)節(jié)麻痹 :睫狀肌 M受體阻斷 ,睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊 ,晶狀體變扁平 ,屈光度減低 ,近物模糊 ,遠(yuǎn)物清楚稱調(diào)節(jié)麻痹。 ? 有機(jī)磷 +碘解磷定 → 磷酰解磷定 ? （ 3） 對骨骼肌作用明顯 ， 迅速控制肌束顫動(dòng) ， 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善； ? （ 4） 不能直接對抗體內(nèi)積聚的 ACh作用 ， 故應(yīng)與阿托品合用 ； ? （ 5） 碘解磷定的劑量不宜過大 ， 靜注速度不宜過快 ， 否則可直接與膽堿酯酶結(jié)合 ， 抑制酶的活性 。 M樣作用可用 阿托品 對抗 ? 本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人 。 ? （ 2）胃腸道： ? 對平滑肌的作用 胃腸道和膀胱平滑肌 的興奮作用較強(qiáng)；對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。 四、抗膽堿酯酶和膽堿酯酶復(fù)活藥 易逆性抗膽堿酯酶 ? 藥理作用： 新斯的明 和 Ach競爭與 AchE的結(jié)合，從而抑制了 AchE的活性，使 Ach破壞減少，突觸間隙中 Ach積聚，表現(xiàn)出 M樣和 N樣 作用。 ? 不良反應(yīng)： ? 眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。 ? 腺體：汗腺、唾液腺分泌明顯增加 ? 皮下注射 1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 ? （ 2） 零級消除動(dòng)力學(xué)：即非線性動(dòng)力學(xué)過程， 藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除， 恒量消除，與血藥濃無關(guān)。 ? （ 2）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障。 （ 3）反向激動(dòng)藥 (inverse agonist)：有些受體（如 ?腎上腺受體和苯二氮唑類受體） 呈兩種狀態(tài)構(gòu)型的動(dòng)態(tài)平衡，小部分呈易激活狀態(tài)（ R*），大部分呈非激活狀態(tài)（ R）。 ? 2 、 治 療 指 數(shù) ( therapeutic index, TI) = LD50/ED50 ? 用以表示藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對治療指數(shù)小的藥物安全。 ? 6. 特異質(zhì)反應(yīng)： 為非免疫反應(yīng)和高敏反應(yīng) ， 多為先天遺傳異常 。 ? 4. 停藥反應(yīng) (withdrawal reaction)或回躍反應(yīng) (rebound reaction)： 突然停藥 ， 原有疾病 （ 或癥狀 ） 的加劇 。 ? 2. 毒性反應(yīng) (toxic reaction)： 劑量過大或在體內(nèi)蓄積過多 ， 可預(yù)知 ， 可避免 。一、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 不良反應(yīng) ? 1. 副反應(yīng) (side reaction)： 治療劑量下發(fā)生的 、 藥物固有的反應(yīng) 。 急性毒性：循環(huán) 、 呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)；慢性毒性 : 肝 、 腎 、 骨髓 、 內(nèi)分泌等 。 ? 5 . 變態(tài)反應(yīng) ( allergic reaction) 或過敏反應(yīng) (hypersensitive reaction)： 反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大 。 癥狀與藥物固有作用一致 ， 與劑量有關(guān) 。 Q：量效曲線通常的表現(xiàn)形式是什么？從量效曲線上可以看出哪些特定位點(diǎn)？ 藥物與受體 ? 激動(dòng)藥 (agonist) ： 既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。 有三種配體： ? 激動(dòng)藥：激活并穩(wěn)定 R*，使 R→R* ，產(chǎn)生激活作用 ? 反向激動(dòng)藥：結(jié)合并促使 R*→R ，產(chǎn)生拮抗作用 ? 拮抗藥：與 R*、 R結(jié)合，拮抗激動(dòng)藥和反向激動(dòng)藥作用 ? 拮抗藥 （ antagonist） 有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物。 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程 ? 生物利用度： 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率。 Q:試說明零級消除動(dòng)力學(xué)與一級消除動(dòng)力學(xué)各有何特點(diǎn)？ 三、膽堿受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿（匹羅卡品） ? 藥理作用： 直接激動(dòng) M受體產(chǎn)生 M樣作用，眼和腺體作用明顯 ? 眼：滴眼后引起縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣 ? (1)縮瞳：興奮瞳孔虹膜括約肌上的 M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。 ? 臨床應(yīng)用： ? ：為青光眼首選藥物。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn) M受體過度興奮的癥狀。 ? （ 1）眼： ? 結(jié)膜用藥作用為結(jié)膜充血，瞳孔括約肌收縮和睫狀肌收縮，導(dǎo)致 瞳孔縮小和睫狀肌調(diào)節(jié)痙攣 。 ? （ 3）骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭： ? 新斯的明 興奮骨骼肌的作用強(qiáng)大 ，其機(jī)制是 ? 直接興奮作用 抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE 增強(qiáng)內(nèi)源性釋放 AChE。 Q:琥珀膽堿過量為什么不能用新斯的明解救？ 難逆性抗膽堿酯酶藥 ? 毒理作用機(jī)制 ： ? 有機(jī)磷 +AChE生成磷酰化 AChE ，不能自行水解 (使 AChE ↓) ； ? 磷?；?AChE的磷酰化基團(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂 ，生成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；?AChE， 發(fā)生老化 ，一旦發(fā)生 “ 老化 ”， 即使用 AChE復(fù)活藥 ， 也難以恢復(fù)其酶活性 。 擬膽堿藥 ? 擬膽堿藥分兩類，興奮受體抑制酶 ? 匹羅卡品作用眼，外用治療青光眼 ? 新斯的明抗酯酶，主治重癥肌無力 ? 毒扁豆堿毒性大，作用眼科降眼壓 五、 M膽堿受體阻斷藥 阿托品 ? 藥理作用： 可競爭性地拮抗 Ach 或其他 M 膽堿受體激動(dòng)藥對 M 受體的激動(dòng)作用； 對 M膽堿受體有高度的選擇性，對亞型選擇性低；對外源性 Ach作用強(qiáng)，對內(nèi)源性 Ach作用弱，其原因內(nèi)源性 Ach 釋放的量大，而離受體較近易于激動(dòng)受體；大劑量對 N1也有阻斷作用；阿托品對 Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。 ? ? 松弛內(nèi)臟平滑肌，對過度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌松弛作用更明顯。 ? 阿托品可阻斷突觸前膜 M1受體，促進(jìn) Ach的釋放所致（突觸前膜 M1受體激動(dòng)時(shí)負(fù)反饋抑制 Ach的釋放）。 ? 阿托品的血管擴(kuò)張作用與 M受體阻斷無關(guān)，可能是直接血管擴(kuò)張作用或是由于體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)。 ? 臨床應(yīng)用 : ? ： ? (1)全身麻醉前給藥 ：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生； ? (2)嚴(yán)重盜汗和流涎癥。I度房室傳導(dǎo)阻滯 。 ? 不良反應(yīng)： ? 1. 治療量常見的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。 ? 禁忌癥：前列腺肥大、青光眼患者 禁用。 ? 血管收縮強(qiáng)度順序是： ? 皮膚、粘膜血管 ?腎臟血管 ?腦、肝、腸系膜血管 ?骨骼肌血管 ? 冠狀血管舒張，血流量增加。 ? (3) 激動(dòng)突觸前膜 a2受體，抑制 NA釋放。 ? ： ? 小劑量 NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮不明顯，舒張壓不變，脈壓差 變大 。 上消化道出血 ：稀釋后口服。 去甲腎上腺素（ a） ? 去甲強(qiáng)烈縮血管，升壓作用不翻轉(zhuǎn) ? 只能靜滴要緩慢，引起腎衰很常見 ? 局部缺血能壞死，停藥熱敷用（ a）阻斷 ? 用藥期間看尿量，休克早用間羥胺 ? 藥物中毒低血壓，稀釋口服可止血 腎上腺素 ? 藥理作用： 激動(dòng) a1受體和 ? ?2受體 ： ? 激動(dòng) ?1受體 ，心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。 ? 冠狀血管擴(kuò)張 : 激動(dòng) ?2受體 。 ? 較大劑量 Adr： ? R占優(yōu)勢 ,收縮壓 ?/舒張壓 ?，脈壓差 變小 。 ? 搶救措施：心臟按摩、人工呼吸、糾正酸中毒。 ? Adr： ? ①激動(dòng)激動(dòng) a ?1受體，改善心功能，升高血壓； ? ②激動(dòng)激動(dòng) ?2受體，支氣管擴(kuò)張，呼吸困難改善； ? ③激動(dòng)激動(dòng) ?2受體，抑制過敏質(zhì)釋放。 5. 局部出血： 可用于鼻粘膜、牙齦等出血；將含藥棉簽附于出血處即可。 ? 臨床應(yīng)用： ? ：中毒性、心源性、感染性、出血性、中樞性； ? 、 心排出量降低、周圍血管阻力增高 而已補(bǔ)足血容量的情況更有意義。 ? ：促進(jìn)糖原和脂肪分解 ? 臨床應(yīng)用： ? ： 控制 急性發(fā)作 ； ? ： II、 III度傳導(dǎo)阻滯者 ；（ 輕度阻滯用阿托品 ） ? ： 與 NA或阿拉明 合用； ? ： 注意補(bǔ)液及心臟毒性。 ? ：興奮心臟（心縮力、心率、心排量），機(jī)制：BP↓ ?反射作用；阻斷 ? 2?負(fù)反饋取消 ?NA釋放 ? 。 (3) 阻斷支氣管平滑肌 b2受體，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對正常人無影響；但對哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。 (membrane stabilizing activity) ? 有些 ?受體阻斷藥可降低細(xì)胞膜對離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣 的作用，稱膜穩(wěn)定作用。 ? 禁忌癥： 禁用于嚴(yán)重左室功能不全、竇性心動(dòng)過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的病人 。 (4)局麻藥對不同種類的神經(jīng)纖維有不同的選擇性和敏感性。 ? 在混合神經(jīng)中，根據(jù)神經(jīng)纖維粗細(xì)的作用順序是： 痛覺 —冷覺 — 溫覺 — 觸覺 — 壓覺，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)麻痹。 常用局麻藥 ? 普魯卡因 的臨床作用及不良反應(yīng)： ? ，粘膜穿透力弱， 不能用于表面麻醉 。因?yàn)槠蒸斂ㄒ蜻M(jìn)入血循環(huán)后，很快被血漿假性 AchE水解成氨苯甲酸（ PABA）和二乙氨基乙醇。 ? ，過敏時(shí)發(fā)生休克， 用藥前皮試 。 ，對普魯卡因過敏者可選用此藥。 ? 毒性大，安全范圍小 ，毒性比普魯卡因大 24倍。 (., 210 mg, BIDQID) ? 麻醉前給藥 、 電擊復(fù)律及內(nèi)鏡前給藥 。 ③ 產(chǎn)生耐受性 、 依賴性慢 。 ? 地西泮 抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散 ， iv給藥是 癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥 ? 硝西泮 ， 氯硝西泮 主要用于 癲癇小發(fā)作 。 ? BZ + BZ結(jié)合位點(diǎn)（結(jié)合） ? 過量中毒可用 氟馬西尼 進(jìn)行鑒別診斷和搶救。 ? 作用于多種組織細(xì)胞：如中樞 、 外周神經(jīng)元 、 心肌細(xì)胞 。 苯妥英鈉（大侖?。? ? 苯妥英鈉大侖丁，抑制 PTP膜穩(wěn)定 ? 阻滯 Na和 Ca通道，動(dòng)作電位難形成 ? 三叉舌咽神經(jīng)痛，大發(fā)局限是首選 ? 抗室性心律失常，特別適用強(qiáng)心苷 卡馬西平 ? 藥理作用： ? 阻滯 Na+通道，抑制 癲癇灶 及其 周圍神經(jīng)元放電 。 卡馬西平 ? 卡馬西平 Na阻斷，抑制神經(jīng)元放電 ? 大發(fā)局限效果好，小發(fā)復(fù)合性局限 ? 鋰鹽無效狂躁癥，三叉舌咽神經(jīng)痛 乙琥胺 ? 臨床應(yīng)用： ? 小發(fā)作首選藥，對其他癲癇無效 。 ? 主要不良反應(yīng) ： 粒細(xì)胞 ↓ 乙琥胺 ? 小發(fā)作的首選藥，其他癲癇無療效 ? 抑制 GABA轉(zhuǎn)氨酶，抑制 T型 Ca通道 ? 主要不良反應(yīng)是，導(dǎo)致粒細(xì)胞減少 丙戊酸鈉 ? 臨床應(yīng)用： ? 屬 廣譜類抗癲癇藥 ，尤對 小發(fā)作效好 ，但因有肝毒性，不作首選。 ? 抑制 GABA轉(zhuǎn)氨酶 ， 減少代謝 ， 增強(qiáng) GABA功能 。 十一、抗帕金森病藥 左旋多巴（ Ldopa） ? 體內(nèi)過程： ? 口服后主要在 小腸 經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。 2. 癥狀波動(dòng) （ 3~5y, 80％ ） ：嚴(yán)重者出現(xiàn) “ 開關(guān)現(xiàn)象 ” ， 表現(xiàn)為 “ 開 ” 時(shí)活動(dòng)正?；驇捉?， “ 關(guān) ” 時(shí)轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng) ， 二者交替出現(xiàn) 。 ? 藥理作用： ? Ldopa屬 DA的前體藥，本身無藥理活性。 服藥后先改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩 ， 后改善肌震顫 。 對 PD療效不明顯，加重癡呆癥狀，副作用較多，現(xiàn)少用。 ? 精神病人： 迅速控制病人興奮躁動(dòng)狀態(tài)。 （二）植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ? 無治療意義，主要表現(xiàn)為副反應(yīng)。 ? 對各種 器質(zhì)性精神病 （如腦動(dòng)脈硬化、感染中毒性精神病等）和 癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀 也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。 ? 不良反應(yīng)： 常見不良反應(yīng) ： ? 中樞抑制癥狀（ 嗜睡、淡漠、無力等 ） ? M受體阻斷癥狀（ 口干、便秘、視力模糊等 ） ? α受體阻斷癥狀（ 體位性低血壓 ） ? 青光眼禁用 。 ? 藥物減量，停