【正文】 類(lèi)別：工藝驗(yàn)證 方案編號(hào)： YZPVP01400部門(mén)：注射劑車(chē)間 方案頁(yè)碼：共22頁(yè)工藝驗(yàn)證方案品名：維生素B1注射液規(guī)格：2ml:批量：300L版 次：168。 新訂 168。 替代： 方案起草人： 日期： 年 月 日驗(yàn)證小組長(zhǎng)： 日期： 年 月 日方案批準(zhǔn)人： 日期： 年 月 日驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組部 門(mén)（崗位）簽名日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日驗(yàn)證小組成員年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日58 / 82目錄1. 概述 1 背景介紹 1 驗(yàn)證條件 1 驗(yàn)證程序 1 工藝流程圖 1 工藝過(guò)程概述 12. 目的 13. 范圍 14. 職責(zé) 1 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組 1 注射劑車(chē)間 1 質(zhì)量保證部 1 質(zhì)量控制部 15. 依據(jù) 16. 驗(yàn)證前確認(rèn) 1 公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn) 1 儀器、儀表、衡器校驗(yàn)完成確認(rèn) 1 相關(guān)檢驗(yàn)條件完成確認(rèn) 1 公用介質(zhì)的確認(rèn) 1 文件資料確認(rèn) 1 人員 17. 驗(yàn)證內(nèi)容 1 驗(yàn)證方法 1 生產(chǎn)批量 1 批量物料清單 18. 操作步驟 1 領(lǐng)料、備料 1 配液崗位 1 洗烘瓶崗位 1 灌封崗位 1 滅菌檢漏崗位 1 燈檢崗位 1 包裝崗位 1 各工序產(chǎn)量統(tǒng)計(jì)分析 1 三批產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果匯總及評(píng)價(jià) 19. 再驗(yàn)證周期 110. 偏差及異常情況 111. 驗(yàn)證結(jié)果的分析與評(píng)價(jià) 1 分析 1 評(píng)價(jià) 112. 附件 1 1. 概述 背景介紹產(chǎn)品說(shuō)明：本產(chǎn)品依據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版維生素B1注射液藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的，以維生素 B1為原料生產(chǎn)的維生素B1注射液。維生素B1注射液系公司常年計(jì)劃生產(chǎn)產(chǎn)品。因?yàn)樾陆ㄐ∪萘孔⑸鋭┸?chē)間，此產(chǎn)品需在新的生產(chǎn)條件下連續(xù)生產(chǎn)三批，以驗(yàn)證此產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。 驗(yàn)證條件生產(chǎn)該產(chǎn)品涉及到的廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、氮?dú)?、壓縮空氣、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備確認(rèn)均完成；儀器儀表衡器計(jì)量檢定、檢驗(yàn)方法確認(rèn)完成、物料供應(yīng)商已經(jīng)評(píng)估并批準(zhǔn)、人員健康符合要求且培訓(xùn)考核合格；且該生產(chǎn)線已順利通過(guò)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。 驗(yàn)證程序(1)驗(yàn)證結(jié)果確定：驗(yàn)證連續(xù)三批。如果一批出現(xiàn)嚴(yán)重偏差，應(yīng)調(diào)查評(píng)估后決定是否增加一個(gè)批次驗(yàn)證；如果兩批出現(xiàn)嚴(yán)重偏差，判定本次驗(yàn)證失敗。(2)根據(jù)驗(yàn)證過(guò)程及三批產(chǎn)品的驗(yàn)證結(jié)果，確認(rèn)和調(diào)整工藝條件及參數(shù)。(3)修改完善《維生素B1注射液(2ml:)工藝規(guī)程》（300L）及維生素B1注射液相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程。(4)填寫(xiě)維生素B1注射液產(chǎn)品工藝驗(yàn)證報(bào)告及證書(shū)。 工藝流程圖維生素B1注射液（2ml:）工藝流程及環(huán)境區(qū)域圖 工藝過(guò)程概述（1）每批300L，按處方量稱(chēng)取維生素B1原料15kg,針用活性炭60g。（2）往配液罐（ⅧSC11A）中加200L注射用水，控制溫度在35℃以下,通入氮?dú)?。?）往濃配罐（ⅧSC11A）內(nèi)投入小量注射用水溶解后的維生素B1攪勻取樣檢測(cè)pH值，～，加入活性炭攪拌吸附15分鐘。 （5）開(kāi)啟攪拌和循環(huán)冷卻水?dāng)嚢枥鋮s，開(kāi)啟濃配罐下部出料閥及濃配泵，濃配液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾回流至澄清；關(guān)閉攪拌及回流閥，將藥液輸入稀配罐中，濃配液過(guò)濾完后，再往濃配罐中打入100L注射用水沖洗濃配罐，經(jīng)鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾輸入稀配罐。（6）往稀配罐中通入氮?dú)?，濃配液及沖洗液過(guò)濾完后，觀察稀配罐液位計(jì)顯示，將濃配罐內(nèi)冷卻注射用水經(jīng)過(guò)濾后輸送至稀配，最終定容至300L，快到配制量時(shí)，應(yīng)緩慢補(bǔ)加，防止加入量過(guò)多。最后經(jīng)復(fù)核無(wú)誤后，開(kāi)啟攪拌，打開(kāi)小循環(huán)物料閥、回流閥，開(kāi)啟物料泵回流，15分鐘后關(guān)閉回流。（7）稀配液經(jīng)回流取樣口取樣測(cè)定維生素B1含量和藥液pH值合格，經(jīng)一級(jí)除菌過(guò)濾，引入灌封，在灌封間經(jīng)二級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)行灌封。灌封過(guò)程通入經(jīng)除菌過(guò)濾后的氮?dú)獗Ｗo(hù)。（8）無(wú)菌灌裝、充氮、封口、滅菌、檢漏、燈檢、印字、包裝，檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。 2. 目的再通過(guò)確認(rèn)的生產(chǎn)環(huán)境和工藝設(shè)備上，連續(xù)生產(chǎn)三批固定批量的維生素B1注射液（2ml：），每批300L。驗(yàn)證其生產(chǎn)工藝流程、操作步驟的合理性；關(guān)鍵工藝參數(shù)的可行性、重現(xiàn)性；設(shè)施、設(shè)備、儀器、儀表準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性；生產(chǎn)過(guò)程控制方法可靠性；物料適用性和產(chǎn)品收率的穩(wěn)定性；《維生素B1注射液（2ml：）工藝規(guī)程》(300L)及其生產(chǎn)操作規(guī)程及批生產(chǎn)記錄的適用性；產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并符合預(yù)定用途。 3. 范圍本驗(yàn)證方案適用于本公司注射劑車(chē)間維生素B1注射液（2ml:）,批量為300L的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。 4. 職責(zé) 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組（1）負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批、確定驗(yàn)證小組成員。（2）負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。（3）負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)、結(jié)果的審核及驗(yàn)證報(bào)告的審批。（4）負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確定。 注射劑車(chē)間（1） 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、報(bào)告的起草與實(shí)施，并做好相應(yīng)的記錄。（2） 負(fù)責(zé)組織培訓(xùn)崗位操作人員；（3） 負(fù)責(zé)在驗(yàn)證過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證相關(guān)SOP進(jìn)行確認(rèn)；（1） 負(fù)責(zé)提供驗(yàn)證所需相關(guān)文件或資料；（2） 負(fù)責(zé)各項(xiàng)驗(yàn)證、操作記錄及數(shù)據(jù)的填寫(xiě)；（3） 分析、評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果，整理驗(yàn)證報(bào)告。 質(zhì)量保證部（1） 負(fù)責(zé)組織進(jìn)行驗(yàn)證；（2） 協(xié)助車(chē)間起草驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告；（3） 負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督驗(yàn)證的實(shí)施，并收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組。 質(zhì)量控制部（1） 負(fù)責(zé)驗(yàn)證中的檢驗(yàn)；（2） 負(fù)責(zé)對(duì)樣品進(jìn)行培養(yǎng)、觀察；（3） 負(fù)責(zé)及時(shí)出具準(zhǔn)確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。 5. 依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《無(wú)菌藥品附錄》（2010版）《藥品GMP指南無(wú)菌藥品》（2010版）《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》（2032版）《中國(guó)藥典》（2010年版二部）《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》(300L)注射劑各工序的《崗位操作規(guī)程》 6. 驗(yàn)證前確認(rèn) 公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)附件1：關(guān)鍵設(shè)備、公用系統(tǒng)確認(rèn)一覽表 儀器、儀表、衡器校驗(yàn)完成確認(rèn)附件2：儀器、儀表、衡器校正一覽表 相關(guān)檢驗(yàn)條件完成確認(rèn)附件3：檢驗(yàn)條件確認(rèn)一覽表 公用介質(zhì)的確認(rèn)附件4：公用介質(zhì)確認(rèn)表 文件資料確認(rèn)附件5：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)表附件6：生產(chǎn)相關(guān)操作規(guī)程確認(rèn)表附件7：檢驗(yàn)相關(guān)操作規(guī)程確認(rèn)表附件8：物料檢驗(yàn)結(jié)果確認(rèn) 人員 培訓(xùn)（1）評(píng)價(jià)方法生產(chǎn)操作人員及檢驗(yàn)人員，評(píng)價(jià)其培訓(xùn)及健康檢查情況是否符合GMP及操作的要求。（2）標(biāo)準(zhǔn)上崗操作人員已經(jīng)接受了相關(guān)的知識(shí)及操作技術(shù)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格。 健康檢查（1）評(píng)價(jià)方法查閱生產(chǎn)操作人員健康檔案，考察參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進(jìn)行了健康檢查，身體健康。（2）標(biāo)準(zhǔn)參加生產(chǎn)操作的人員均進(jìn)行了規(guī)定項(xiàng)目的健康檢查，各項(xiàng)指標(biāo)正常，身體健康，健康檢查結(jié)果在有效期內(nèi)。參加生產(chǎn)操作的人員驗(yàn)證期間應(yīng)無(wú)傷風(fēng)、感冒、咳嗽、體表無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)皮膚病。 人員行為評(píng)估（1）評(píng)價(jià)方法由QA人員在驗(yàn)證期間觀察每個(gè)參加生產(chǎn)操作人員的個(gè)人行為及著裝、無(wú)菌操作的規(guī)范性。（2）標(biāo)準(zhǔn)所有參加生產(chǎn)的操作人員的個(gè)人行為及著裝、無(wú)菌操作均符合要求。附件9：人員培訓(xùn)及資質(zhì)確認(rèn)表 無(wú)菌區(qū)域員工更衣確認(rèn)檢查（1）評(píng)價(jià)方法查閱人員無(wú)菌更衣驗(yàn)證，確認(rèn)每位進(jìn)入B級(jí)區(qū)域的員工、QA、管理人員、維修人員都能?chē)?yán)格按SOP穿無(wú)菌服，已通過(guò)，并在有效期內(nèi)。（2）標(biāo)準(zhǔn)每位參加培養(yǎng)基無(wú)菌灌封驗(yàn)證的員工都已通過(guò)無(wú)菌更衣確認(rèn)，證明其穿衣過(guò)程帶來(lái)的污染在可接受范圍內(nèi)。附件10： B級(jí)人員更衣確認(rèn)記錄 環(huán)境監(jiān)測(cè) 操作間壓差（1）驗(yàn)證方法生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過(guò)程中，定期在自動(dòng)空氣壓差表上讀取并記錄不同潔凈級(jí)別的空氣壓差。（2）標(biāo)準(zhǔn)不同潔凈級(jí)別之間的靜壓差應(yīng)≥10Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)≥10Pa，相同潔凈度級(jí)別不同功能區(qū)域（操作間）之間靜壓差應(yīng)≥5Pa，靜態(tài)或動(dòng)態(tài)情況下，壓差均應(yīng)能始終維持設(shè)計(jì)規(guī)定的數(shù)值。（3）測(cè)定頻次關(guān)鍵區(qū)域：連續(xù)監(jiān)測(cè)并報(bào)警；其他區(qū)域：1次/2小時(shí)。附件11：潔凈室壓差監(jiān)測(cè)記錄 操作間溫濕度（1）驗(yàn)證方法：生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過(guò)程中，對(duì)關(guān)鍵操作間（灌封間、濃配間、稀配間、洗瓶間）進(jìn)行溫濕度監(jiān)測(cè)。（2）合格標(biāo)準(zhǔn)：功能間潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)值溫度（℃）濕度（%）灌封間B級(jí)20～2445%～60%濃配間C級(jí)18～2645%～65%稀配間C級(jí)18～2645%～65%洗瓶間C級(jí)18～3045%～75%（3）測(cè)定頻次：每2小時(shí)檢查一次附件12：溫濕度監(jiān)測(cè)記錄 操作間懸浮粒子監(jiān)測(cè)（1）評(píng)價(jià)方法按《潔凈室懸浮粒子檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL089）檢測(cè)關(guān)鍵操作間的懸浮粒子數(shù)。（2）標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別A級(jí)B級(jí)C級(jí)關(guān)鍵操作間灌封間層流罩、B級(jí)物品傳遞間層流罩灌封間、B級(jí)物品傳遞間洗瓶間、濃配間、稀配間、稱(chēng)量間、活性炭處理間動(dòng)態(tài)≥≤3520/m3≤352000/m3≤3520000/m3≥5μm≤20/m3≤2900/m3≤29000/m3靜態(tài)≥ ≤3520/m3≤3520/m3≤352000/m3≥5μm≤20/m3≤29/m3≤2900/m3（3）結(jié)果評(píng)價(jià)對(duì)各級(jí)別懸浮粒子的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，找出動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子，導(dǎo)致灌封點(diǎn)≥5μm粒子不能符合標(biāo)準(zhǔn)的超標(biāo)范圍和頻率。并找出操作動(dòng)作與懸浮粒子超標(biāo)的相關(guān)性。附件13：潔凈區(qū)懸浮粒子檢測(cè)記錄 沉降菌動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（1） 方法：生產(chǎn)操作過(guò)程中，按《潔凈室沉降菌檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL090）規(guī)定的取樣方案及檢驗(yàn)方法，對(duì)關(guān)鍵功能間（灌封間層流罩、B級(jí)物品傳遞間層流罩、灌封間、B級(jí)物品傳遞間、洗瓶間、濃配間、稀配間、稱(chēng)量間、活性炭處理間）動(dòng)態(tài)檢測(cè)空氣中的沉降菌數(shù)。（2） 合格標(biāo)準(zhǔn)：沉降菌監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：潔凈度級(jí)別動(dòng)態(tài)沉降菌落數(shù)A級(jí)＜1cfu/整個(gè)過(guò)程B級(jí)≤5cfu/整個(gè)過(guò)程C級(jí)≤50cfu/4小時(shí)附件14: 沉降菌動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)記錄 操作間浮游菌檢測(cè)（1） 方法：生產(chǎn)操作結(jié)束，按《潔凈室浮游菌檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL092）規(guī)定的取樣方案及檢驗(yàn)方法，對(duì)關(guān)鍵功能間（灌封間層流罩、B級(jí)物品傳遞間層流罩、灌封間、B級(jí)物品傳遞間、洗瓶間、濃配間、稀配間、稱(chēng)量間、活性炭處理間）動(dòng)態(tài)檢測(cè)空氣中的浮游菌數(shù)。（2） 合格標(biāo)準(zhǔn)：潔凈度級(jí)別浮游菌落數(shù)（cfu/m3）A級(jí)平均＜1B級(jí)平均≤10C級(jí)平均≤100附件15：潔凈區(qū)浮游菌檢測(cè)記錄 人員設(shè)備表面微生物檢測(cè)（1） 驗(yàn)證方法：按《潔凈室表面微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL091）取樣，檢查主要操作間、設(shè)備、操作人員表面的微生物數(shù)。（2） 合格標(biāo)準(zhǔn)：潔凈級(jí)別A級(jí)B級(jí)C級(jí)接觸碟cfu/碟＜1≤5≤255指套cfu/手套＜1≤5附件16：表面微生物檢測(cè)記錄 7. 驗(yàn)證內(nèi)容 驗(yàn)證方法按照《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》（STPSC032）、注射液各生產(chǎn)崗位操作規(guī)程、批記錄的要求生產(chǎn)三批，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程影響產(chǎn)品質(zhì)量較為重要的工序：注射用水制備、配制、除菌過(guò)濾、安瓿洗烘、灌封、滅菌、燈檢、印字包裝各工序的重點(diǎn)工藝條件和參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控、測(cè)定、分析、評(píng)估、確認(rèn)，保證生產(chǎn)工藝過(guò)程的可行性及重現(xiàn)性。 生產(chǎn)批量 300L 批量物料清單附件17：批量物料清單 8. 操作步驟 領(lǐng)料、備料 操作依據(jù)《物料進(jìn)出潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPSC019）《原輔料、中間產(chǎn)品領(lǐng)用、稱(chēng)量備料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPSC010） 確認(rèn)項(xiàng)目配液稱(chēng)量器具的確認(rèn) 物料貯存條件的確認(rèn)物料轉(zhuǎn)移進(jìn)潔凈區(qū)原輔料暫存間時(shí)，確認(rèn)原輔料暫存間溫濕度及物料貯存容器。附件18：物料貯存條件的確認(rèn) 配液用容器具的確認(rèn)確認(rèn)配液用稱(chēng)量器具已清潔、滅菌，并在有效期內(nèi)。