【正文】 中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的研究一、 選題的必要性 項(xiàng)目所處技術(shù)領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)政策我國(guó)大力扶持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。“十五計(jì)劃綱要”指出，要大力發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，并將醫(yī)藥現(xiàn)代化列為應(yīng)“有所為”的高科技產(chǎn)業(yè)化范疇；國(guó)家“十五”期間，將重點(diǎn)發(fā)展中藥、生物工程藥物和優(yōu)勢(shì)化學(xué)原料藥，其中中藥被列為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的首要任務(wù)。根據(jù)國(guó)家的產(chǎn)業(yè)政策，我國(guó)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟(jì)中的重點(diǎn)建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來(lái)發(fā)展, 對(duì)一些科技發(fā)達(dá)或發(fā)展較快的行業(yè)給與了高度的重視。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為國(guó)家重大戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)地位將更加突出，國(guó)家將支持醫(yī)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略性調(diào)整，支持療效確切、原創(chuàng)性強(qiáng)的醫(yī)藥大品種的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，鼓勵(lì)企業(yè)采取新技術(shù)新工藝及新設(shè)備，提高中藥行業(yè)的科技創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化能力，提升醫(yī)藥產(chǎn)品的科技含量和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)家大力支持利用尖端的藥物控釋緩釋技術(shù)，藥物給藥系統(tǒng)技術(shù)和藥物制劑技術(shù)，加速中國(guó)發(fā)現(xiàn)新型制劑新藥的進(jìn)程。建立和進(jìn)一步加強(qiáng)在藥物控釋緩釋技術(shù)，靶向給藥技術(shù)和臨床研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。脂質(zhì)體是一種以細(xì)胞膜基本成分磷脂為材料的新型的藥物輸送系統(tǒng)，因其具有良好的生物相容性和安全性，并且制備技術(shù)日益成熟，在抗癌藥物，抗病毒藥物以及生物工程藥物，如蛋白，多肽等的有效輸送方面具有其他給藥系統(tǒng)難以比擬的優(yōu)越性。因此近年來(lái)，該技術(shù)越來(lái)越引起了人們的重視，并得到了飛速的發(fā)展。目前發(fā)展較快的靶位給藥制劑，有前體藥物全盛途徑和藥物載體(單克隆抗體、脂質(zhì)體等)不少已進(jìn)入臨床研究或應(yīng)用階段。脂質(zhì)體具有緩釋、控釋、提高藥物穩(wěn)定性，增強(qiáng)療效降低毒副作用等方面的優(yōu)越性，同時(shí)在生物體內(nèi)及貯存過(guò)程中較穩(wěn)定。近年來(lái)，脂質(zhì)體在基礎(chǔ)理論及應(yīng)用上有重要意義，它能改變?cè)S多生物活性物質(zhì)如抗腫瘤藥、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、基因類藥物等的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，現(xiàn)已廣泛用于基因藥物、抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)和多肽等藥物的載體系統(tǒng)。它的使用途徑很廣，既可口服、注射，也可局部應(yīng)用?，F(xiàn)已有脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、膠束、微乳等體系供臨床使用。同時(shí)由于中短鏈脂肪酸特有的生理特性，將其制成脂質(zhì)體符合國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策、當(dāng)前和今后一個(gè)時(shí)期有較大的市場(chǎng)需求，有廣闊的發(fā)展前景，有利于開拓國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)。 項(xiàng)目所處技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀 1935 年，Bangham博士曾申請(qǐng)專利將藥物置于卵磷脂/膽固醇中乳化以便緩慢釋放，但是由于當(dāng)時(shí)檢測(cè)微觀結(jié)構(gòu)落后，他并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)構(gòu)，直到 1965 年他才觀察到這一特點(diǎn)，并將其命名為脂質(zhì)體。自從 1970 年，Sessa 等認(rèn)為脂質(zhì)體可以作為藥物載體，1971 年 Rymen等人將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用以來(lái)，脂質(zhì)體引起了世界各國(guó)學(xué)者的關(guān)注。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展脂質(zhì)體制備工藝的不斷完善，脂質(zhì)體這種新型藥物載體，在醫(yī)藥界得到了日益廣泛的關(guān)注，并取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展與發(fā)展，得到了廣泛的研究與應(yīng)用。 我國(guó)80年代開始進(jìn)行脂質(zhì)體的研究工作。近年來(lái)，對(duì)脂質(zhì)體的研究領(lǐng)域逐漸擴(kuò)大和不斷深入，發(fā)表了脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)及應(yīng)用、作為抗癌藥物載體的研究概況、兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)小鼠白色念珠菌感染的治療觀察、一種新型聚合膜脂質(zhì)體、脂質(zhì)體的冷凍與干燥、載脂蛋白/卵磷脂脂質(zhì)體對(duì)培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除作用、脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性研究進(jìn)展、新型的皮膚給藥系統(tǒng)——脂質(zhì)體、脂質(zhì)體作為藥物載體的作用、應(yīng)用和發(fā)展前景等一系列綜述。 國(guó)內(nèi)新近研制脂質(zhì)體涉及的藥物有喜樹堿、多糖、絲裂霉素、油酸、順鉑、氟糖啶、谷茲醇、南氟啶、青蒿酯、三磷酸腺苷、依托泊苷、白細(xì)胞介素低分子肝素、氧氟沙星、阿霉素、維甲酸、黃連素、人參皂甙、漢防己甲素、黃岑、5氟脲嘧啶、靛玉紅、足葉玉甙、甲氨蝶呤、伯氨喹、三尖杉酯堿、雙參、環(huán)磷酰胺等，特別是是中藥或天然藥物脂質(zhì)體制品已引起世界的矚目。 目前，脂質(zhì)體技術(shù)的開發(fā)研究，大多集中于院校和研究所，比如，上海藥物研究所的侯惠民院士，沈陽(yáng)藥科大學(xué)的顧學(xué)裘教授和鄧英杰教授，南京藥科大學(xué)的朱家璧教授，北京大學(xué)的魏樹禮教授等，在脂質(zhì)體研究方面形成了自有的一套體系，也取得了很大的進(jìn)展。如沈陽(yáng)藥科大學(xué)在脂質(zhì)體抗腫瘤藥物的研究方面取得了多項(xiàng)成果，包括油酸多相脂質(zhì)體、復(fù)方氟脲嘧啶多項(xiàng)脂質(zhì)體、喜樹堿多項(xiàng)脂質(zhì)體等，還在人參多糖和雙多糖脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體、阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體、氟尿嘧啶熱敏脂質(zhì)體和甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體、順鉑熱敏脂質(zhì)體方面進(jìn)行了很多研究。 中短鏈脂肪酸是指碳數(shù)為4－12的飽和脂肪酸，它們對(duì)血清膽固醇沒(méi)有影響。它們吸收后可經(jīng)動(dòng)脈進(jìn)入肝臟直接作為能源。且短鏈脂肪酸還具有促進(jìn)粘膜血流的增加；促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)消化道蠕動(dòng)等生理功能。而中鏈脂肪酸具有極好的消化吸收性以及生理學(xué)特性，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出較廣闊的應(yīng)用前景。有人曾對(duì)山羊奶的中短鏈脂肪酸進(jìn)行研究表明中短鏈脂肪酸具有獨(dú)特的醫(yī)用價(jià)值，可抑制膽固醇沉積，預(yù)防和治療吸收不良綜合癥、腸功能紊亂、冠心病、早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)不良癥、膀胱的纖維變性、膽結(jié)石等疾病。1 短鏈脂肪酸（SCFA）的研究現(xiàn)狀。 腸道管飼養(yǎng)時(shí)，由于大部分配方中碳水化合物都在小腸吸收，導(dǎo)致結(jié)腸饑餓，SCFA生成減少，結(jié)腸粘膜營(yíng)養(yǎng)不良，低水鈉吸收，易發(fā)生腹瀉。非離子化酸HSCFA的吸收可促進(jìn)Na+H交換，刺激Na+的吸收。Na+的吸收又刺激了SCFA的吸收。結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)Na+吸收增加，繼而增加水的吸收。 SCFA可促進(jìn)結(jié)腸血供，有報(bào)道指出，結(jié)腸造口術(shù)后，直腸灌注短鏈脂肪酸每日兩次共14天，病人的結(jié)腸粘膜血流量增加。且由于術(shù)后給予短鏈脂肪酸，增加了切除邊緣的腸粘膜微循環(huán)血量，還可降低滲漏的危險(xiǎn)。因此短鏈脂肪酸可增加粘膜損傷處的循環(huán)血流，從而促進(jìn)其結(jié)構(gòu)、功能的恢復(fù)。 1. 3提供能源底物。 SCFA作為首選的代謝性燃料，可提供結(jié)腸粘膜總能量需要的70％，其中丁酸是大鼠結(jié)腸細(xì)胞首選能源物質(zhì)。丁酸氧化主要在遠(yuǎn)端結(jié)腸進(jìn)行。人類結(jié)腸細(xì)胞對(duì)能源物質(zhì)的選擇與大鼠中的發(fā)現(xiàn)類似。 1. 4在腸道外科應(yīng)用。 1989年Haring對(duì)難治性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎病人直腸灌注SCFA后發(fā)現(xiàn)其組織學(xué)明顯改善。英國(guó)的Patz等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用三種短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）溶液灌腸治療難治性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎能收到良好的療效。李可洲等研究了SCFA對(duì)大鼠移植小腸萎縮及供能低下的預(yù)防作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SCFA對(duì)移植小腸形態(tài)及吸收功能均有一定的支持作用。此外短鏈脂肪酸不僅對(duì)結(jié)腸粘膜有營(yíng)養(yǎng)作用，對(duì)小腸粘膜也有營(yíng)養(yǎng)作用。大鼠小腸部分切除后，對(duì)短腸大鼠腸外給予短鏈脂肪酸，可阻止腸粘膜萎縮。1. 5抑制腫瘤，抗癌。SCFA作為飲食纖維酵解后的主要成分對(duì)預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生具有重要作用。傅紅等以人結(jié)腸癌Caco2細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)醋酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽3種短鏈脂肪酸均可影響人結(jié)腸癌細(xì)胞的表現(xiàn)，顯著延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間，增強(qiáng)癌細(xì)胞分化標(biāo)志物組蛋白酶的表達(dá)，并明顯抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移丁酸能在毫摩爾濃度下發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化和凋亡的作用，并且還能抑制腫瘤新生血管形成，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也尚未發(fā)現(xiàn)可知的藥物毒性。，控制腸炎沙門氏菌等病原微生物。日本的蕃場(chǎng)和宮川報(bào)告，％－％丙酸的飼料，可顯著抑制傷寒沙門氏菌在腸道內(nèi)的繁殖，而給予乳糖、甘露糖或乳酸菌制劑無(wú)效。若在飼料中添加短鏈脂肪酸可提高家畜的生長(zhǎng)速度，降低單位增重耗料量；降低骨折、破骨現(xiàn)象的發(fā)生率，增加鈣鎂離子的吸收。 中鏈脂肪酸的研究現(xiàn)狀由于中鏈脂肪酸極好的消化吸收及生理學(xué)特征，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出了較廣闊的應(yīng)用前景。在雞飼料中添加一定比例的中鏈脂肪酸，可提高雞的采食量、提高產(chǎn)蛋率、增加蛋重、降低破殼率。特別是在肉雞飼料中效果更理想，不影響增重，又能抑制體脂肪的形成，改善肉質(zhì)。且添加了中鏈脂肪酸的飼料還能