【正文】 注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂工藝驗證方案46 / 46審核和批準(zhǔn)目錄 概述 4 產(chǎn)品簡介 4 驗證原因 4 驗證類型 4 驗證范圍 4 計劃驗證時間 4 驗證依據(jù) 4 驗證人員及職責(zé) 5 驗證條件 6 生產(chǎn)工藝與設(shè)備 7 生產(chǎn)工藝處方 7 生產(chǎn)工藝流程圖 9 生產(chǎn)操作過程及工藝條件 10 主要設(shè)備一覽表 13 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 15 工藝驗證過程 16 配液工序 17 灌裝工序 22 凍干工序 25 成品檢驗情況 27 穩(wěn)定性考察起始確認(rèn) 28 偏差和OOS 28 工藝驗證接受標(biāo)準(zhǔn) 291 驗證實施過程中的方案變更管理 291 取樣計劃表 291 再驗證周期 311 附件清單 311 結(jié)論總結(jié) 32 概述 產(chǎn)品簡介注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂為白色或類白色凍干塊狀物或粉末。本品為輔助用藥，用于急性、慢性活動型肝炎、缺血性腦血管病后遺癥、腦損傷、心肌炎等病癥的輔助治療。本次工藝驗證是根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程，通過產(chǎn)品配制、過濾、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢等工序的過程控制、成品的質(zhì)量檢驗和穩(wěn)定性考察，全面評價工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 驗證原因2015版中國藥典凡例項下第25條規(guī)定：如已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會降低，生產(chǎn)時可適量增加投料量，以保證在有效期內(nèi)含量能符合規(guī)定。注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，產(chǎn)品陰涼條件下留樣10個月（有效期12個月），三磷酸腺苷二鈉含量下降了約5%（主要降解產(chǎn)物為一磷酸腺苷鈉和二磷酸腺苷二鈉），證明該品種在貯存期間含量有下降趨勢。為了保證產(chǎn)品在效期內(nèi)（12個月）能符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，三磷酸腺苷二鈉的投料量從102%增加至112%。注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂，配液溫度和凍品水分是影響其穩(wěn)定性的主要因素，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，將配液用注射用水的溫度由40~60℃調(diào)整至20~25℃，同時將凍干過程的二次升華時間由480min延長至840min，降低凍品的水分，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。為確認(rèn)按變更的工藝規(guī)程，能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量相對一致的產(chǎn)品，進行三批產(chǎn)品的工藝驗證。 驗證類型本次驗證為在驗證，故采用同步驗證的方式進行驗證。 驗證范圍本次驗證僅考察變更帶來影響的配液、灌裝、凍干工序，其他工序不進行驗證。 計劃驗證時間本次驗證計劃于20年月進行。 驗證依據(jù)——《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂——《藥品生產(chǎn)驗證指南》2003版——《藥品GMP指南》：無菌藥品，2011版——《中華人民共和國藥典》2015年版——《注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂工藝規(guī)程》 驗證人員及職責(zé)姓名部門職責(zé)起草驗證方案；負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)的收集及數(shù)據(jù)分析；負(fù)責(zé)對相關(guān)人員進行培訓(xùn)，確保驗證工作按方案進行；完成驗證報告。負(fù)責(zé)審核驗證方案和驗證報告；跟蹤驗證實施進度；驗證文件的收集歸檔。負(fù)責(zé)安排具有資格的操作人員開展驗證工作1. 負(fù)責(zé)驗證各項工作的安排；2. 負(fù)責(zé)驗證方案與報告的審核，并監(jiān)督驗證的執(zhí)行情況負(fù)責(zé)驗證方案與報告的審核負(fù)責(zé)按照方案設(shè)計的要求執(zhí)行驗證，并完成相應(yīng)的驗證記錄中。負(fù)責(zé)完成驗證相關(guān)的檢驗工作。負(fù)責(zé)驗證現(xiàn)場執(zhí)行的監(jiān)控，并完成相應(yīng)的驗證記錄。審核驗證方案及報告；負(fù)責(zé)對驗證中出現(xiàn)的問題提出指導(dǎo)意見；監(jiān)控驗證工作進度，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)組織工作。 負(fù)責(zé)驗證方案及報告的批準(zhǔn)； 負(fù)責(zé)對驗證中出現(xiàn)的問題提出指導(dǎo)意見、批準(zhǔn)變更等。 驗證條件：（1） 生產(chǎn)該品種的廠房、HVAC系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)均已完成驗證，并在驗證有效期內(nèi)。（2） 各相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備、檢驗儀器，無菌工藝均已經(jīng)完成驗證，性能滿足生產(chǎn)要求；所有的儀器儀表都已檢驗或校正并在有效期內(nèi)。（3） 與本次工藝驗證相關(guān)的原輔料、包裝材料，相應(yīng)的檢驗方法已經(jīng)完成確認(rèn)和驗證工作，能夠保證檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。驗證用各物料的檢驗結(jié)果符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（4） 與本次工藝驗證相關(guān)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，批生產(chǎn)記錄，以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，管理文件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)建立并得到批準(zhǔn)，能夠保證驗證的順利進行。，本方案在批準(zhǔn)執(zhí)行后、驗證實施前，起草人對參與驗證的人員進行本方案的培訓(xùn)。將培訓(xùn)記錄附在驗證方案后，培訓(xùn)情況詳見培訓(xùn)記錄。培訓(xùn)記錄培訓(xùn)課題受培訓(xùn)人數(shù)培訓(xùn)內(nèi)容簡述培訓(xùn)日期培訓(xùn)課時組織部門培訓(xùn)對象培訓(xùn)方式培訓(xùn)師考核方式考核者參與培訓(xùn)的人員考核成績姓名成績姓名成績姓名成績 生產(chǎn)工藝與設(shè)備 生產(chǎn)工藝處方 注冊處方（批量：1000瓶）：物料名稱處方量三磷酸腺苷二鈉1000g氯化鎂320g精氨酸480g甘露醇1580g藥用炭注射用水加至20L 生產(chǎn)處方與批標(biāo)準(zhǔn)用量（標(biāo)準(zhǔn)批量為400000瓶）：物料名稱處方用量備注三磷酸腺苷二鈉40kg原料氯化鎂原料精氨酸穩(wěn)定劑，pH調(diào)節(jié)劑甘露醇賦形劑藥用炭340g吸附劑注射用水加至856kg將注冊處方體積定容變更為稱重定量。：（單位：g） 三磷酸腺苷二鈉折干折純后按照處方量的112%投料，投料量計算：三磷酸腺苷二鈉 = 處方量 含量 1原料干燥失重 112% 氯化鎂折純后100%投料，投料量計算： 氯化鎂= 處方量 含量 100%%備料，根據(jù)pH調(diào)節(jié)情況加入適量的精氨酸。 內(nèi)包裝材料清單及標(biāo)準(zhǔn)用量（標(biāo)準(zhǔn)批量40000瓶）：物料名稱規(guī)格處方用量低硼硅玻璃管制注射劑瓶5ml400000只注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞（氯化）13D12400000只抗生素瓶用鋁塑組合蓋（天藍(lán)色）400000只 藥液過濾濾芯使用清單：濾芯廠家PALL可重復(fù)使用次數(shù)10次濾芯名稱規(guī)格尺寸材質(zhì)型號合格標(biāo)準(zhǔn)（前進流）預(yù)過濾濾芯10英寸PVDFAB1DBL7PH4/精濾濾芯10英寸PVDFAB1DFL7PH4≤12ml/min除菌過濾濾芯5英寸PVDFAB05DFL2PH4≤6ml/min 生產(chǎn)工藝流程圖冷凍干燥軋 蓋灌裝半壓塞除菌過濾 備注：B、C、D級潔凈區(qū)房間溫濕度控制參考值