【正文】 注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂工藝驗(yàn)證方案46 / 46審核和批準(zhǔn)目錄 概述 4 產(chǎn)品簡(jiǎn)介 4 驗(yàn)證原因 4 驗(yàn)證類(lèi)型 4 驗(yàn)證范圍 4 計(jì)劃驗(yàn)證時(shí)間 4 驗(yàn)證依據(jù) 4 驗(yàn)證人員及職責(zé) 5 驗(yàn)證條件 6 生產(chǎn)工藝與設(shè)備 7 生產(chǎn)工藝處方 7 生產(chǎn)工藝流程圖 9 生產(chǎn)操作過(guò)程及工藝條件 10 主要設(shè)備一覽表 13 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 15 工藝驗(yàn)證過(guò)程 16 配液工序 17 灌裝工序 22 凍干工序 25 成品檢驗(yàn)情況 27 穩(wěn)定性考察起始確認(rèn) 28 偏差和OOS 28 工藝驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn) 291 驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中的方案變更管理 291 取樣計(jì)劃表 291 再驗(yàn)證周期 311 附件清單 311 結(jié)論總結(jié) 32 概述 產(chǎn)品簡(jiǎn)介注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂為白色或類(lèi)白色凍干塊狀物或粉末。本品為輔助用藥，用于急性、慢性活動(dòng)型肝炎、缺血性腦血管病后遺癥、腦損傷、心肌炎等病癥的輔助治療。本次工藝驗(yàn)證是根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程，通過(guò)產(chǎn)品配制、過(guò)濾、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢等工序的過(guò)程控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察，全面評(píng)價(jià)工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 驗(yàn)證原因2015版中國(guó)藥典凡例項(xiàng)下第25條規(guī)定：如已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會(huì)降低，生產(chǎn)時(shí)可適量增加投料量，以保證在有效期內(nèi)含量能符合規(guī)定。注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，產(chǎn)品陰涼條件下留樣10個(gè)月（有效期12個(gè)月），三磷酸腺苷二鈉含量下降了約5%（主要降解產(chǎn)物為一磷酸腺苷鈉和二磷酸腺苷二鈉），證明該品種在貯存期間含量有下降趨勢(shì)。為了保證產(chǎn)品在效期內(nèi)（12個(gè)月）能符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，三磷酸腺苷二鈉的投料量從102%增加至112%。注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂，配液溫度和凍品水分是影響其穩(wěn)定性的主要因素，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，將配液用注射用水的溫度由40~60℃調(diào)整至20~25℃，同時(shí)將凍干過(guò)程的二次升華時(shí)間由480min延長(zhǎng)至840min，降低凍品的水分，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。為確認(rèn)按變更的工藝規(guī)程，能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量相對(duì)一致的產(chǎn)品，進(jìn)行三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證。 驗(yàn)證類(lèi)型本次驗(yàn)證為在驗(yàn)證，故采用同步驗(yàn)證的方式進(jìn)行驗(yàn)證。 驗(yàn)證范圍本次驗(yàn)證僅考察變更帶來(lái)影響的配液、灌裝、凍干工序，其他工序不進(jìn)行驗(yàn)證。 計(jì)劃驗(yàn)證時(shí)間本次驗(yàn)證計(jì)劃于20年月進(jìn)行。 驗(yàn)證依據(jù)——《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂——《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》2003版——《藥品GMP指南》：無(wú)菌藥品，2011版——《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版——《注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂工藝規(guī)程》 驗(yàn)證人員及職責(zé)姓名部門(mén)職責(zé)起草驗(yàn)證方案；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的收集及數(shù)據(jù)分析；負(fù)責(zé)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保驗(yàn)證工作按方案進(jìn)行；完成驗(yàn)證報(bào)告。負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告；跟蹤驗(yàn)證實(shí)施進(jìn)度；驗(yàn)證文件的收集歸檔。負(fù)責(zé)安排具有資格的操作人員開(kāi)展驗(yàn)證工作1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證各項(xiàng)工作的安排；2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案與報(bào)告的審核，并監(jiān)督驗(yàn)證的執(zhí)行情況負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案與報(bào)告的審核負(fù)責(zé)按照方案設(shè)計(jì)的要求執(zhí)行驗(yàn)證，并完成相應(yīng)的驗(yàn)證記錄中。負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證相關(guān)的檢驗(yàn)工作。負(fù)責(zé)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行的監(jiān)控，并完成相應(yīng)的驗(yàn)證記錄。審核驗(yàn)證方案及報(bào)告；負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的問(wèn)題提出指導(dǎo)意見(jiàn)；監(jiān)控驗(yàn)證工作進(jìn)度，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)組織工作。 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案及報(bào)告的批準(zhǔn)； 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的問(wèn)題提出指導(dǎo)意見(jiàn)、批準(zhǔn)變更等。 驗(yàn)證條件：（1） 生產(chǎn)該品種的廠(chǎng)房、HVAC系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)均已完成驗(yàn)證，并在驗(yàn)證有效期內(nèi)。（2） 各相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器，無(wú)菌工藝均已經(jīng)完成驗(yàn)證，性能滿(mǎn)足生產(chǎn)要求；所有的儀器儀表都已檢驗(yàn)或校正并在有效期內(nèi)。（3） 與本次工藝驗(yàn)證相關(guān)的原輔料、包裝材料，相應(yīng)的檢驗(yàn)方法已經(jīng)完成確認(rèn)和驗(yàn)證工作，能夠保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。驗(yàn)證用各物料的檢驗(yàn)結(jié)果符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（4） 與本次工藝驗(yàn)證相關(guān)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，批生產(chǎn)記錄，以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，管理文件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)建立并得到批準(zhǔn)，能夠保證驗(yàn)證的順利進(jìn)行。，本方案在批準(zhǔn)執(zhí)行后、驗(yàn)證實(shí)施前，起草人對(duì)參與驗(yàn)證的人員進(jìn)行本方案的培訓(xùn)。將培訓(xùn)記錄附在驗(yàn)證方案后，培訓(xùn)情況詳見(jiàn)培訓(xùn)記錄。培訓(xùn)記錄培訓(xùn)課題受培訓(xùn)人數(shù)培訓(xùn)內(nèi)容簡(jiǎn)述培訓(xùn)日期培訓(xùn)課時(shí)組織部門(mén)培訓(xùn)對(duì)象培訓(xùn)方式培訓(xùn)師考核方式考核者參與培訓(xùn)的人員考核成績(jī)姓名成績(jī)姓名成績(jī)姓名成績(jī) 生產(chǎn)工藝與設(shè)備 生產(chǎn)工藝處方 注冊(cè)處方（批量：1000瓶）：物料名稱(chēng)處方量三磷酸腺苷二鈉1000g氯化鎂320g精氨酸480g甘露醇1580g藥用炭注射用水加至20L 生產(chǎn)處方與批標(biāo)準(zhǔn)用量（標(biāo)準(zhǔn)批量為400000瓶）：物料名稱(chēng)處方用量備注三磷酸腺苷二鈉40kg原料氯化鎂原料精氨酸穩(wěn)定劑，pH調(diào)節(jié)劑甘露醇賦形劑藥用炭340g吸附劑注射用水加至856kg將注冊(cè)處方體積定容變更為稱(chēng)重定量。：（單位：g） 三磷酸腺苷二鈉折干折純后按照處方量的112%投料，投料量計(jì)算：三磷酸腺苷二鈉 = 處方量 含量 1原料干燥失重 112% 氯化鎂折純后100%投料，投料量計(jì)算： 氯化鎂= 處方量 含量 100%%備料，根據(jù)pH調(diào)節(jié)情況加入適量的精氨酸。 內(nèi)包裝材料清單及標(biāo)準(zhǔn)用量（標(biāo)準(zhǔn)批量40000瓶）：物料名稱(chēng)規(guī)格處方用量低硼硅玻璃管制注射劑瓶5ml400000只注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞（氯化）13D12400000只抗生素瓶用鋁塑組合蓋（天藍(lán)色）400000只 藥液過(guò)濾濾芯使用清單：濾芯廠(chǎng)家PALL可重復(fù)使用次數(shù)10次濾芯名稱(chēng)規(guī)格尺寸材質(zhì)型號(hào)合格標(biāo)準(zhǔn)（前進(jìn)流）預(yù)過(guò)濾濾芯10英寸PVDFAB1DBL7PH4/精濾濾芯10英寸PVDFAB1DFL7PH4≤12ml/min除菌過(guò)濾濾芯5英寸PVDFAB05DFL2PH4≤6ml/min 生產(chǎn)工藝流程圖冷凍干燥軋 蓋灌裝半壓塞除菌過(guò)濾 備注：B、C、D級(jí)潔凈區(qū)房間溫濕度控制參考值