【正文】 特殊人群丙型肝炎抗病毒治療 北京大學人民醫(yī)院 北京大學肝病研究所 郭芳 丙型肝炎的進展 正常 肝臟 急性感染 慢性感染 (80%) 慢性 肝炎 感染自發(fā)清除 (20%) 肝硬化 (20%) 肝癌 (17%)/年 失代償 (~ 30%/10年 ) 相對緩慢進展 (~ 70%) 相對穩(wěn)定 (80%) 快發(fā)展 慢發(fā)展 感染后 ≤ 20 年 嗜酒 , 合并 HIV或 HBV感染，移植后 感染后 ≥ 30 年 女性 , 感染時年青 Lauer amp。 Walker. N Engl J Med 2022 Ghany MG, et al. Hepatology, 2022,49:1335 丙型肝炎治療的目標 主要目標 ? 清除病毒 最終目標 ：延緩 / 預防 ? 減少肝臟纖維化的進展 ? 減少延緩肝硬化的發(fā)生 ? 防止失代償?shù)陌l(fā)生 ? 防止肝細胞癌的發(fā)生 ? 改善患者生存質(zhì)量 主要目標 清除病毒 替代指標 特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups) ? 代償及失代償性肝硬化患者丙型肝炎的治療 ? 器官移植術后丙型肝炎的治療 ? 兒童丙型肝炎的治療 ? 合并 HIV感染丙型肝炎患者的治療 ? 合并 HBV感染丙型肝炎患者的治療 ? 合并腎臟疾病丙型肝炎患者的治療 肝硬化疾病的進展 肝硬化 腹水 11%/yr %/yr 食道靜脈曲張出血 %/yr 40%/yr 肝腎綜合征 %/yr 68%/yr %/yr 86%/yr 肝癌 死亡 Buti M et al. J Hepatol 2022 Camm`a C, et al. Hepatology, 2022,39:333342 薈萃分析顯示： PegIFNα聯(lián)合利巴韋林治療降低了慢性丙型肝炎肝纖維化 薈萃分析顯示： 丙型肝硬化患者中， SVR者的肝癌發(fā)生率低于未治療者 Camm`a C, et al. Journal of Hepatology, 2022,34:593602 薈萃分析顯示： 丙型肝硬化患者中， SVR者的肝癌發(fā)生率低于未獲得 SVR者 Single AK, et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, 2022,8:192–199 美國肝病學會 《 丙型肝炎指南 》 推薦意見 47： 代償性丙型肝炎肝硬化患者 (CTP class A)可以給予標準劑量的 PegIFNα和 RBV治療，但需要密切監(jiān)測副作用 (Class I, Level A)。 研究者 N 干擾素 α RBV (mg/d) 治療時間(月 ) SVR（ %） G1/G23 Crippin 15 IFN a2b (1) 1 MU, (2) 3 MU 3 times/w 800 5 0 Thomas 20 IFN a2b 500MU/d 未用 移植前 14 177。 20(4/20) 10/100 Forns 30 IFN a2b 300MU/d 800 3 20(6/30) 12/60 Everson 124 漸增至標準劑量 漸增至標準劑量 G2， 6 G1， 312 24(30/124) 13/50 Iacobellis 66 PEGIFN a2b, 1 mg/kg/w 800 或 1000 6 (13/66) 7/ 丙型肝炎失代償性肝硬化的抗病毒治療 Iacobellis A, et al world J Gastroenterol , 2022,14(42): 6467647 美國肝病學會 《 丙型肝炎指南 》 推薦意見 48： 丙型肝炎失代償肝硬化應該考慮肝移植 (Class I, Level B). 推薦意見 49： 丙型肝炎失代償肝硬化的抗病毒治療優(yōu)先考慮準備移植者 (Class IIb, Level B)， 干擾素 α治療可從低劑量開始 (CTP class B and C)， 在有經(jīng)驗的醫(yī)生嚴密監(jiān)測副作用下進行。 美國肝病學會 《 丙型肝炎指南 》 推薦意見 50： 治療相關的貧血和白細胞降低可以用生長因子進行治療，改善生活質(zhì)量，減少抗病毒藥物的劑量調(diào)整。 HCV相關肝硬化治療最新一項 meta分析 ? 26個中心 ? 568例患者，平均隨訪達 35個月 ? PEGIFNα 聯(lián)合 RBV治療 HCV相關肝硬化 ? 總體 HCV相關肝硬化患者抗病毒治療的 SVR率 % ? 與 SVR相關的因素 ? 非基因 1型 ? 完成的劑量和療程在治療計劃的 ≥80% ? GGT76 IU / ml ? 基線 HCV RNA 載量 600 000IU/ml ? 超聲下沒有門脈高壓的證據(jù) Fern225。ndezRodr237。guez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2022, 10. [Epub ahead of print] ? 比較 HCV 相關肝硬化患者 5年生存率，在有 SVR組與無 SVR組分別為 91%和 59% ? 患者不能達到 SVR的獨立預測因素 ? 基線血清白蛋白 g /dl ? 胃鏡下存在食道靜脈曲張 HCV相關肝硬化治療最新一項 meta分析 Fern225。ndezRodr237。guez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2022, 10. [Epub ahead of print] CTP評分 MELD評分 強烈考慮 ≤ 7 ≤ 18 可以考慮 811 1825 避免治療 11 25 國際肝移植學會專家組 關于肝硬化應用干擾素的建議指南（ 2022） 特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups) ? 代償及失代償性肝硬化患者丙型肝炎的治療 ? 器官移植術后丙型肝炎的治療 ? 兒童丙型肝炎的治療 ? 合并 HIV感染丙型肝炎患者的治療 ? 合并 HBV感染丙型肝炎患者的治療 ? 合并腎臟疾病丙型肝炎患者的治療 ? 失代償性肝硬化 ? 逐漸增加的 IFN和 RBV劑量（目標劑量： IFN 3 MU，每周 3次； RBV g/d） ? 患者 SVR總體達 24~30％（基因 1型： SVR13％， 2/3型： 50％） ? 聚乙二醇干擾素（ PegIFN）和利巴韋林（ RBV）聯(lián)合治療 ? 副反應比例明顯增加 ? 有 SVR患者 80％在術后沒有復發(fā)；無效或復發(fā)患者進行肝移植后，均發(fā)生 HCV復發(fā)。 移植前的預防治療：術前達到 SVR可以減少術后 HCV復發(fā)的危險 Forns X, et al. Hepatology, 2022,40:498. Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2022,8:350355. 等待肝移植的失代償丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療 Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2022。3:S106S112. Patients (%) 移植后病毒陰性 * EVR 0 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 SVR 移植 Everson Forns Thomas Crippin *不論是否達到 SVR ? 治療的耐受性 ? 肝臟疾病的嚴重程度 ? 處于 Child B或 C級患者，多數(shù)出現(xiàn)副反應，副反應中多數(shù)項趨于嚴重程度，導致研究的中斷 ? 脾功能亢進的存在使基礎血細胞水平較低 ? 受累于肝臟的腎功能不全 移植前的預防治療 Forns X, et al. Hepatology, 2022,40:498. Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2022,8:350355. 移植后的預防性抗病毒治療 ? HCV的特異性中和性抗體 ? 針對 HCV的特異性中和性抗體在急性 HCV感染中已被證實隨著 HCV RNA的減少而增加 ? 給 HCV暴露者注射丙肝高效價免疫球蛋白（ HCIG）可以延緩急性丙肝的發(fā)生，但不能完全阻止肝炎 ? 更加精確的量化 HCIG及深入探討急性 HCV感染過程中機體的變化是在今后的研究中所必須 ? 針對 HCV包膜的單克隆抗體對阻止肝移植患者 HCV復發(fā)的作用正在研究過程中 Bartosch B,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2022,100:1419914204. Lavillette D, et al. J Virol, 2022,79:60236034. ? 優(yōu)勢：移植后早期低病毒載量可以導致更高的SVR，肝臟