【正文】 心血管藥理 危害人類健康的首要疾病 利尿藥和脫水藥 抗高血壓藥 抗心律失常藥 治療充血性心力衰竭的藥物 抗心絞痛藥 止血抗凝藥 一、尿液的形成過程 ? 二、常用利尿藥作用部位及機制？ 三、保鉀利尿藥？為什么常用強效＋弱效利尿藥治療嚴重水腫？ 第二十一章 利尿藥和脫水藥 一、尿液的形成過程： * 腎小球濾過 * 腎小管、集合管的重吸收 （髓質(zhì)高滲、髓襻升支不透水） * 腎小管、集合管的分泌（ Na + H +, Na + K+交換） 二、常用利尿藥作用部位及機制？ 呋塞米 對鈣的作用有何不同？ 噻嗪類 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶 三、保鉀利尿藥？為什么常用強效＋弱效利尿藥治療嚴重水腫？ 醛固酮、管腔 Na+濃度調(diào)節(jié) CA調(diào)節(jié) 利尿藥 diuretics 利尿藥是作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水 的排出，使尿量增多的藥物。 一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ) 尿液的形成過程： * 腎小球濾過 * 腎小管 、 集合管的重吸收 * 腎小管 、 集合管的分泌 （ Na+ H+, Na+ K+交換 ） 、氨苯蝶啶 腎小球的濾過作用 正常人 原尿量 180 L/日 ， 終尿量 1～ 2 L/日 99%原尿被腎小管再吸收 近曲小管 通過 Na+K+ATP酶和 H+Na+交換子重吸收原尿中 Na+的 65%。 抑制碳酸酐酶 （ CA） 使 H+ 生成減少 ， H+Na+交換減少 ， 由于以下各段對 Na+ 的再吸收代償性增多 ， 故利尿作用 弱 。 髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部 是高效利尿藥的重要作用部位 。 再吸收原尿中的 Na+ 約 35%， 依賴于管腔膜上的 。 此段對水不通透 ， 隨著 NaCl的再吸收 ， 原尿滲透壓逐漸降低－ 稀釋功能 轉(zhuǎn)運到髓質(zhì)間液中的 NaCl在逆流倍增機制的作用下，與尿素一起共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時，在抗利尿激素調(diào)節(jié)下，大量的水被再吸收－濃縮功能 Na+K+2Cl共轉(zhuǎn)運子 作用于髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部的藥物影響尿液形成的 稀釋和濃縮功能 －利尿作用 強 。 在細胞內(nèi)的 K+擴散返回管腔 ， 形成 K+的再循環(huán) ，造成管腔內(nèi)正電壓 ， 驅(qū)動 Mg2+、 Ca2+再吸收 。 作用于髓絆升支粗段的藥物 ， 增加 NaCl、 Mg2+、 Ca2+ 的排出 。 遠曲小管及集合管 遠曲小管近端 再吸收原尿 Na+ 10%，通過 ， （－氫氯噻嗪的作用部位）產(chǎn)生中度的利尿作用。 遠曲小管遠端和集合管 再吸收原尿 Na+ 5%，通過 H+Na+交換 ， K+Na+交換（醛固酮、管腔 Na+濃度調(diào)節(jié)） Na+Cl共轉(zhuǎn)運子 二、常用利尿藥 （一）高效能利尿藥（袢利尿藥） 呋噻米 furosemide（速尿） 依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸） 布美他尼 bumetanide（丁苯氧酸） 〔 體內(nèi)過程 〕 顯效快（呋噻米口服 30 min，靜注 5min），排泄快， t 189。 1h，腎功不全可延長 10h。 〔 藥理作用 〕 迅速、強大，持續(xù)時間短。 * 降低腎血管阻力，增加腎血流量 * 促進腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用， * 直接擴張血管床 影響血流動力學(xué)，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。 ?利尿作用的分子機制 ： 抑制 Na+K+2Cl共轉(zhuǎn)運子 →尿中 Na+、 K+、 Cl 排出 ↑→稀釋功能 ↓， 髓質(zhì)高滲壓 ↓→濃縮功能↓→水的重吸收 ↓； K+的重吸收 ↓→管腔膜電位 ↓→ Mg2+、 Ca2+ 再吸收 ↓； 輸送到遠曲小管和集合管的 Na+ ↑，又促進 K+Na+交換 ↑→ K+ 排出 ↑。 最終排出大量的低滲尿，大量 Na+、 K+、 Cl 、Mg2+、 Ca2+ 隨尿排出。 、氨苯蝶啶 〔 臨床應(yīng)用 〕 1. 嚴重水腫 心、肝、腎性水腫的治療 2. 急性肺水腫和腦水腫 （ 尤其適用于腦水腫合并左心衰） 利尿 →血容量及細胞外液 ↓ →回心血量 ↓ 擴張靜脈 →回心血量 ↓ → 肺水腫減輕； 利尿 →血液濃縮 →血漿滲透壓 ↑→減輕腦水腫。 3. 高血鉀癥 ，高血壓危象的輔助治療 〔 不良反應(yīng) 〕 低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。低鉀可增加強心苷的心臟毒性。注意補鉀或合用留鉀利尿藥 。 耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾。腎功不全或合用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。 布美他尼 耳毒性輕 呋噻米與有機酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少，導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風。 消化道癥狀，白細胞、血小板 減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸性細胞增多、 間質(zhì)性腎炎等）。 （二）中效能利尿藥 噻嗪類： 氯噻嗪 chlorothiazide 氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氫氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 環(huán)戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidone 吲噠帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone 〔 藥理作用 〕 溫和持久。 作用機制： 抑制遠曲小管近端 Na+Cl共轉(zhuǎn)運子，抑制 NaCl重吸收。 1)促進集合管 K+Na+交換 →排出 Na+、 K+、 Cl ↑； 2)輕度抑制碳酸酐酶 →HCO3排出略 ↑； 3)促進基質(zhì)膜 Na+Ca2+交換 →Ca2+重吸收 ↑ →尿 Ca2+↓； 4)促進腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。 、氨苯蝶啶 2. 抗利尿作用 明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴 抑制磷酸二酯酶 →水重吸收 ↑ 3. 降壓作用 H2O * Water transport driven by osmotic gradient. * As cAMP concentrations fall, the AQP2 removed from membrane. 〔 臨床應(yīng)用 〕 輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內(nèi)酯； 基礎(chǔ)降壓藥； ； 。 ： 低 血容量、 低 血鉀、 低 血鈉、 低 氯堿血癥， 高 血鈣等。 尿酸血癥 痛風者慎用。 血糖 ：降低糖耐量，糖尿病者慎用； 高 血脂 ：增加血清膽固醇和 LDLcho，并 伴有 HDL的減少。 高 皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、 血小板減少、壞死性胰腺炎 。 〔 不良反應(yīng) 〕 四低五高 （三）低效能利尿藥 作用弱，少單用，一般不作首選。 包括 留鉀利尿藥（ 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶 ） 乙酰唑胺 醛固酮 螺內(nèi)酯 spironolactone ，（ 安體舒通 antisterone） 化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似 螺內(nèi)酯 〔 藥理作用 〕 是醛固酮的競爭性拮抗藥 ，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的 Na+ K+交換過程，使 Na+ 排出增多， K+的排出減少。 —— 留鉀利尿藥 特點： 僅在體內(nèi)有醛固酮存在時才發(fā)揮作用； 作用弱、顯效慢、 持續(xù)長。 〔 應(yīng)用 〕 1. 治療與醛固酮升高有關(guān)的 頑固性水腫 ，肝硬化和腎病綜合征水腫； 2. 充血性心力衰竭 。 〔 不良反應(yīng) 〕 輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂； 久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時； 性激素樣副作用 ，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等。 氨苯蝶啶 阿米洛利 藥理作用相同。作用于 遠曲小管末端 和集合管，阻滯鈉通道 而減少對 Na+的再吸 收，又因 Na+的減少使管腔的負電位降低， 使 K+分泌的驅(qū)動力 ↓，產(chǎn)生了排鈉保鉀的 利尿作用－ 留鉀利尿藥 。通常與排鉀利尿 藥合用治療頑固性水腫。 不良反應(yīng)：巨幼紅細胞性貧血 、氨苯蝶啶 乙酰唑胺 acetazolamide 〔 作用及機制 〕 抑制碳酸酐酶 → H+ 和 H+Na+交換 ↓， Na+、水和重碳酸鹽排出 ↑ →利尿，很弱。 抑制眼睫狀體上皮細胞和中樞神經(jīng)細胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。 用于青光眼和腦水腫的治療。 脫水藥 osmotic diuretics －滲透性利尿藥 共同特點： ① 靜注后 不易通過毛細血管進入組織； ② 易經(jīng)腎小球濾過； ③ 不被或少被腎小管重吸收； ④ 在腎小管幾乎不代謝。 甘露醇 mannitol（ 20%高滲液） 〔 藥理作用 〕 1. 脫水作用 迅速 ↑血漿滲透壓 →組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移 2. 利尿作用 腎小管腔液滲透壓 ↑ →使腎小管和集合管對水、 Na+的重吸收 ↓ 〔 應(yīng)用 〕 、 青光眼 降低顱內(nèi)壓的首選藥； 脫水可減輕腎間質(zhì)水腫；利尿可保護腎小管免于壞死。 〔 不良反應(yīng) 〕 少，注射過快有一過性頭痛，旋暈，視力模糊， CHF患者可增加心臟負荷，禁用 。 治療青光眼的藥物有： ? ① 毛果蕓香堿： 激動瞳孔括約肌 M受體 ，使括約肌收縮，前房角擴大，房水回流通暢而降眼壓。 ? ② 毒扁豆堿： 抑制 AchE，使 Ach不能水解，而激動瞳孔括約肌 M受體。 ? ③ 噻嗎咯爾： 阻斷 β 受體 ，減少房水生成而降眼壓。 ? ④ 乙酰唑胺 :抑制 睫狀體上皮細胞 碳酸酐酶 ,減少房水生成。 ? ⑤ 甘露醇： 增加血漿膠體滲透壓 ，使房水減少。 25%山梨醇 sorbitol 作用同 mannitol，因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元作用較弱。 50%葡萄糖 glucose 可部分從血管彌散進入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。用于腦水腫和急性肺水腫。 Drugs Site of action 碳酸酐酶抑制藥 Proximal ( ?CA) carbonic anhydrase inhibitors 滲透性利尿藥