【正文】 （ CHF）的藥物 第二十四章 CHF的病理生理學(xué) 肺 靜脈淤血 肝腫大 下肢水腫 肺水腫 呼吸困難 動(dòng)脈供血不足 乏力 運(yùn)動(dòng)受限 V V A A 心功能 ↓ 結(jié)構(gòu)變化 :肥厚，重構(gòu) 神經(jīng)內(nèi)分泌變化： RAAS、交感神經(jīng)活性 ↑ CHF病理變化 心功能障礙 收縮功能 舒張功能 輸出量 血管收縮 神經(jīng)激素 心肌 β 受體下調(diào) 水鈉潴留 血容量 靜脈淤血 阻抗 順應(yīng)性 后負(fù)荷 血管肥厚變形 心縮力 順應(yīng)性 心肌肥大變形 前負(fù)荷 ( RAA NA ) ① ② 治療 CHF藥物的分類 ① 正性肌力藥 強(qiáng)心苷： 地高辛 非苷類正性肌力藥： PDEI：米力農(nóng)、維司力農(nóng) β受體激動(dòng)藥 ：多巴胺、多巴酚丁胺 2. 減輕心臟前后負(fù)荷 ② 利尿藥：氫氯噻嗪、 呋塞米、 螺內(nèi)酯 ③ 血管擴(kuò)張藥 ：硝普鈉、硝酸甘油、 肼屈嗪等 體液系統(tǒng)功能 ④ RAS抑制藥 :依那普利、纈沙坦、 螺內(nèi)酯 ⑤ β 受體阻斷藥 :美托洛爾、卡維地洛 地高辛、毛花苷丙等 [藥理作用 ] 對(duì)心臟的作用 1）正性肌力作用 特點(diǎn)： ◆ 提高心肌收縮的最高張力 和最大縮短速率； ◆ 降低衰竭心臟的心肌耗氧量； ◆ 增加心輸出量。 對(duì)神經(jīng)－激素的作用 ?直接抑制和反射性降低交感神經(jīng)活性； ?興奮副交感神經(jīng)活性； ?中毒量增強(qiáng)交感神經(jīng)活性 對(duì)腎臟的作用 利尿。 1)心房纖顫 房室傳導(dǎo) ↓ → 心室率 ↓ 。 常靜脈給藥， 60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。 1:1分子直接與凝血酶結(jié)合 ， 抑制凝血酶活性 ?基因重組水蛭素 (r— hirudin)作用與天然水蛭素相同 . 水 蛭 素 (hirudin) 口服抗凝藥 香豆素類 雙香豆素 （ dicoumarol） 華法令 (warfarin，芐丙酮香豆素 ) 醋硝香豆素 （ acenocoumarol新抗凝） 抗凝血作用特點(diǎn)： ?可以口服，吸收完全； ?體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； VitK可以逆轉(zhuǎn)其作用； ?抗凝作用緩慢、溫和、持久。 為加強(qiáng)特異性以減少出血并發(fā)癥 ， 并延長(zhǎng)半衰期 ，采用生物工程學(xué)方法研制開(kāi)發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進(jìn)行 。 因價(jià)格昂貴，僅用于 SK過(guò)敏或耐藥者。 ? 高濃度，直接 抑制纖溶酶 活性 【 臨床用途 】 ? 纖溶亢進(jìn)所致的各種出血： 如子宮、卵巢、肝、腎、肺、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血 ? 鏈激酶、尿激酶過(guò)量所致出血：拮抗藥 【 不良反應(yīng) 】 過(guò)量可致血栓形成，誘發(fā)心肌梗死 。 尿激酶 (urokinase， UK) ?內(nèi)源性 tPA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生 ?對(duì)血栓部位有一定的選擇性 組織型纖溶酶原激活物 (tPA) 對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱．對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng) 數(shù)百倍 三、 止血藥 維生素 K（ vitamin K） 基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。 鏈激酶 (streptokinase， SK) 靜脈或冠脈內(nèi)注射可使 急性心肌梗死 面積減少，梗死血管重建血流。 防止血栓形成與發(fā)展 （ 開(kāi)始與肝素同用，13d后停用肝素 ） 體內(nèi)抗凝 臨床應(yīng)用 ? 自發(fā)性出血 ：過(guò)量時(shí)易發(fā)生 ?處理： 立即停藥＋大量 Vit K 對(duì)抗；必要時(shí)應(yīng)輸新鮮血漿或全血 ?預(yù)防： 監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，調(diào)整劑量使其維持在2530秒 (正常 12秒 ) ? 胎兒畸形 ： 透過(guò)胎盤屏障，也可致致死性胎兒出血 不良反應(yīng) ① 食物中 維生素 K缺乏 或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。 ?AT Ⅲ 是凝血酶及因子 Ⅻ α、 Ⅺ α、 Ⅸ α、 Ⅹ α等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑 ?與凝血酶通過(guò)精氨酸 絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成 AT Ⅲ 凝血酶復(fù)合物而使酶滅活 ?肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上 藥理作用 肝素通過(guò) ATⅢ 滅 活因子 Ⅱ 、 Ⅸa 時(shí)，必須同時(shí)與 ATⅢ 及因子結(jié)合； 低分子量肝素滅活 Ⅹa 時(shí)，只需與 ATⅢ 結(jié) 合即可。 3)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 不為首選，現(xiàn)已少用。 [臨床應(yīng)用 ] 1)最好： 伴有房顫和房撲或心室率快的 CHF； 2)療效較好： 先心病、風(fēng)心病（除二尖瓣高度狹窄）、冠心?。ㄓ绕涫切呐K擴(kuò)大者）、高心病引起的 CHF。 地高辛、毛花苷丙等 [藥理作用 ] 對(duì)心臟的作用 1）正性肌力作用 特點(diǎn)： ◆ 提高心肌收縮的最高張力 和最大縮短速率； ◆ 降低衰竭心臟的心肌耗氧量； ◆ 增加心輸出量。 2相：鈣內(nèi)流，鉀外流，少量的鈉內(nèi)流。 3） 鉀通道開(kāi)放藥 可能機(jī)制： K+外流 ↑→ 細(xì)胞膜超極化 → 細(xì)胞外 Ca2+ 內(nèi)流 ↓ ， 細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 濃度降低 ，致使血管平滑肌松弛 米諾地爾 作用強(qiáng)而持久。用于輕、中型高血壓。 [不良反應(yīng) ] ◆ 常有鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等。 2)血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷藥 氯沙坦 、 纈沙坦等 。 2)抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 利血平 、 胍乙啶 。 ? ④ 乙酰唑胺 :抑制 睫狀體上皮細(xì)胞 碳酸酐酶 ,減少房水生成。 抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。 包括 留鉀利尿藥（ 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶 ） 乙酰唑胺 醛固酮 螺內(nèi)酯 spironolactone ，（ 安體舒通 antisterone） 化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似 螺內(nèi)酯 〔 藥理作用 〕 是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 ，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的 Na+ K+交換過(guò)程，使 Na+ 排出增多， K+的排出減少。 作用機(jī)制： 抑制遠(yuǎn)曲小管近端 Na+Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制 NaCl重吸收。 3. 高血鉀癥 ，高血壓危象的輔助治療 〔 不良反應(yīng) 〕 低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。 遠(yuǎn)曲小管及集合管 遠(yuǎn)曲小管近端 再吸收原尿 Na+ 10%，通過(guò) ， （－氫氯噻嗪的作用部位）產(chǎn)生中度的利尿作用。心血管藥理 危害人類健康的首要疾病 利尿藥和脫水藥 抗高血壓藥 抗心律失常藥 治療充血性心力衰竭的藥物 抗心絞痛藥 止血抗凝藥 一、尿液的形成過(guò)程 ? 二、常用利尿藥作用部位及機(jī)制？ 三、保鉀利尿藥？為什么常用強(qiáng)效＋弱效利尿藥治療嚴(yán)重水腫？ 第二十一章 利尿藥和脫水藥 一、尿液的形成過(guò)程： * 腎小球?yàn)V過(guò) * 腎小管、集合管的重吸收 （髓質(zhì)高滲、髓襻升支不透水） * 腎小管、集合管的分泌（ Na + H +, Na + K+交換） 二、常用利尿藥作用部位及機(jī)制？ 呋塞米 對(duì)鈣的作用有何不同？ 噻嗪類 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶 三、保鉀利尿藥？為什么常用強(qiáng)效＋弱效利尿藥治療嚴(yán)重水腫？ 醛固酮、管腔 Na+濃度調(diào)節(jié) CA調(diào)節(jié) 利尿藥 diuretics 利尿藥是作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水 的排出，使尿量增多的藥物。 作用于髓絆升支粗段的藥物 ， 增加 NaCl、 Mg2+、 Ca2+ 的排出 。 、氨苯蝶啶 〔 臨床應(yīng)用 〕 1. 嚴(yán)重水腫 心、肝、腎性水腫的治療 2. 急性肺水腫和腦水腫 （ 尤其適用于腦水腫合并左心衰） 利尿 →血容量及細(xì)胞外液 ↓ →回心血量 ↓ 擴(kuò)張靜脈 →回心血量 ↓ → 肺水腫減輕； 利尿 →血液濃縮 →血漿滲透壓 ↑→減輕腦水腫。 （二）中效能利尿藥 噻嗪類： 氯噻嗪 chlorothiazide 氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氫氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 環(huán)戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidone 吲噠帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone 〔 藥理作用 〕 溫和持久。 〔 不良反應(yīng) 〕 四低五高 （三）低效能利尿藥 作用弱，少單用，一般不作首選。 不良反應(yīng)：巨幼紅細(xì)胞性貧血 、氨苯蝶啶 乙酰唑胺 acetazolamide 〔 作用及機(jī)制 〕 抑制碳酸酐酶 → H+ 和 H+Na+交換 ↓， Na+、水和重碳酸鹽排出 ↑ →利尿，很弱。 ? ③ 噻嗎咯爾： 阻斷 β 受體 ，減少房水生成而降眼壓。 (2)α 受體阻斷藥 哌唑嗪等 。 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等 。適于有前列腺肥大的老年患者。故在降壓時(shí)無(wú)心率減慢和中樞鎮(zhèn)靜表現(xiàn)。 ? 擴(kuò)張小 A、 V ? 用于高血壓危象，急慢性心功不全。 1相：鉀外流。 影響耗氧量的三因素： 收縮力 ↑→ 耗氧 ↑ 心率 ↓→ 耗氧 ↓ 心室容積 ↓ → 耗氧 ↓ 對(duì)原心室容積大和心率快者明顯降低耗氧量。 與腎血流量增加和抑制 Na+K+ATP 酶 → Na＋ 再吸收 ↓有關(guān)。 2)心房撲動(dòng) 縮短心房的 ERP，使 撲動(dòng) → 顫動(dòng) 有些病人在停用強(qiáng)心苷后可恢復(fù)為竇性節(jié)律。 體內(nèi)過(guò)程 體內(nèi)、體外 均有強(qiáng)大 抗凝作用 。 維生素 K拮抗劑 抑制維生素 K由 環(huán)氧化物 向 氫醌型 轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素 K的反復(fù)利用 影響含有谷氨酸殘基的凝血因子 Ⅱ 、 Ⅶ 、Ⅸ 、 Ⅹ 的羧化作用，使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段 藥理作用 抗凝血作用點(diǎn)：對(duì)抗 Vit K 基羧化 抗凝血作用點(diǎn)：對(duì)抗 Vit K 對(duì)已形成的凝血因子無(wú)抑制作用 抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢 需 8～ 12小時(shí)后發(fā)揮作用 1～ 3天達(dá)到高峰 停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天 特點(diǎn)： ?體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； VitK可以逆轉(zhuǎn)其作用； ?抗凝作用緩慢、溫和、持久。 C組 β溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為 47kDa的蛋白質(zhì) 能與纖溶酶原結(jié)合 ， 形成 SK纖溶酶原復(fù)合物 ， 促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶 ， 溶解纖維蛋白 。 不良反應(yīng) 為出血及發(fā)熱，較 SK少