【正文】 ? 高濃度，直接 抑制纖溶酶 活性 【 臨床用途 】 ? 纖溶亢進(jìn)所致的各種出血： 如子宮、卵巢、肝、腎、肺、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血 ? 鏈激酶、尿激酶過量所致出血：拮抗藥 【 不良反應(yīng) 】 過量可致血栓形成，誘發(fā)心肌梗死 。 長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素 K缺乏。 這些因子上的 谷氨酸 殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成 9～ 12個(gè) γ羧谷氨酸 ，才能使這些因子具有與 Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。 尿激酶 (urokinase， UK) ?內(nèi)源性 tPA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生 ?對血栓部位有一定的選擇性 組織型纖溶酶原激活物 (tPA) 對循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱．對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng) 數(shù)百倍 三、 止血藥 維生素 K（ vitamin K） 基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。 因價(jià)格昂貴，僅用于 SK過敏或耐藥者。 肝、腎滅活。 須早期用藥．血栓形成不超過 6h療效最佳。 鏈激酶 (streptokinase， SK) 靜脈或冠脈內(nèi)注射可使 急性心肌梗死 面積減少，梗死血管重建血流。 為加強(qiáng)特異性以減少出血并發(fā)癥 ， 并延長半衰期 ，采用生物工程學(xué)方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進(jìn)行 。 加強(qiáng) 藥物相互作用 肝素與香豆素類的比較 有效 二 、 纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytic drugs) 使纖溶酶原從 Arg560Val561之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶 ， 溶解血栓 ， 也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs) 促纖溶酶原 → 纖溶酶 → 溶解纖維蛋白 治療急性血栓栓塞性疾病 對形成已久并已肌化的血栓難以發(fā)揮作用 纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原 血液激活物 尿激酶 鏈激酶 纖溶酶 降解產(chǎn)物 纖維蛋白原 纖維蛋白 纖維蛋白降解產(chǎn)物 凝血酶 目前應(yīng)用的纖溶藥主要缺點(diǎn)是 對纖維蛋白的作用無特異性 ， 溶解血栓同時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重出血 。 ③ 水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白 ，水楊酸類、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因 抑制肝藥酶 均使本類藥物作用 。 防止血栓形成與發(fā)展 （ 開始與肝素同用，13d后停用肝素 ） 體內(nèi)抗凝 臨床應(yīng)用 ? 自發(fā)性出血 ：過量時(shí)易發(fā)生 ?處理： 立即停藥＋大量 Vit K 對抗；必要時(shí)應(yīng)輸新鮮血漿或全血 ?預(yù)防： 監(jiān)測凝血酶原時(shí)間，調(diào)整劑量使其維持在2530秒 (正常 12秒 ) ? 胎兒畸形 ： 透過胎盤屏障，也可致致死性胎兒出血 不良反應(yīng) ① 食物中 維生素 K缺乏 或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。 1:1分子直接與凝血酶結(jié)合 ， 抑制凝血酶活性 ?基因重組水蛭素 (r— hirudin)作用與天然水蛭素相同 . 水 蛭 素 (hirudin) 口服抗凝藥 香豆素類 雙香豆素 （ dicoumarol） 華法令 (warfarin，芐丙酮香豆素 ) 醋硝香豆素 （ acenocoumarol新抗凝） 抗凝血作用特點(diǎn)： ?可以口服，吸收完全； ?體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； VitK可以逆轉(zhuǎn)其作用； ?抗凝作用緩慢、溫和、持久。 臨床應(yīng)用 1. 自發(fā)性出血 ?處理：停用肝素，緩慢 iv魚精蛋白 (protamine，帶大量陽性精氨酸殘基，呈強(qiáng)堿性 ,1 mg 可中和100u肝素 ) ?預(yù)防：測部分凝血活酶時(shí)間 (APPT) 2. Pt減少 3. 早產(chǎn)及胎兒死亡、骨質(zhì)疏松 不良反應(yīng) 低分子量肝素 (lowmolecularweight heparins， LMWHs) 依諾肝素（ enoxaparin） 替地肝素 (tedelparin) 作用特性 ： 選擇性對抗凝血因子 Ⅹ a活性，對其他因子影響小。 2． 彌漫性血管內(nèi)凝血（ DIC）早期 ，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。 ?AT Ⅲ 是凝血酶及因子 Ⅻ α、 Ⅺ α、 Ⅸ α、 Ⅹ α等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑 ?與凝血酶通過精氨酸 絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成 AT Ⅲ 凝血酶復(fù)合物而使酶滅活 ?肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上 藥理作用 肝素通過 ATⅢ 滅 活因子 Ⅱ 、 Ⅸa 時(shí)，必須同時(shí)與 ATⅢ 及因子結(jié)合； 低分子量肝素滅活 Ⅹa 時(shí)，只需與 ATⅢ 結(jié) 合即可。 常靜脈給藥， 60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。 利尿藥和脫水藥 抗高血壓藥 抗心律失常藥 治療充血性心力衰竭的藥物 抗心絞痛藥 止血抗凝藥 抗凝血藥 纖維蛋白溶解藥 止血藥 第二十六章 正常止血凝血（血管、 Pt、凝血， EC） 凝血系統(tǒng) 抗凝系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 血小板黏附聚集和釋放 ?凝血酶原激活物的形成 ?凝血酶的形成 ?纖維蛋白的形成 凝血系統(tǒng) 凝血過程： 蛋白質(zhì)有限水解，“瀑布”樣的反應(yīng)鏈 三階段 Ⅰ 纖維蛋白原 Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+ Ⅴ 前加速素 Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅸ 血漿凝血激酶 Ⅹ StuartPrower因子 Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì) Ⅻ 接觸因子 ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子 凝血因子（ blood clotting factors） 前激肽釋放酶 高分子激肽原 血小板的磷脂 抗凝系統(tǒng) 抗凝血酶 Ⅲ （ AT－ Ⅲ ）： 滅活 Ⅱ α 、 Ⅸ α、 Ⅹ α 、 Ⅺ α、 Ⅻ α 纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原 血液激活物 尿激酶 鏈激酶 纖溶酶 降解產(chǎn)物 纖維蛋白原 纖維蛋白 纖維蛋白降解產(chǎn)物 凝血酶 一、抗凝血藥 抗凝血藥 (anticoagulants)是一類干擾凝血因子 ， 阻止血液凝固的藥物 ， 主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療 。視覺 障礙（色視障礙）：黃視、綠視，早期中毒 癥狀，停藥指征之一 ； 各種心律失常： 1)快速型心律失常 室早 是早期中毒癥狀 2)房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩 60次 /分以下 [中毒的防治 ] 治療： 快速型心律失常： ① 氯化鉀 與強(qiáng)心苷競爭 Na+K+ATP酶 ② 使與強(qiáng)心苷結(jié)合的 Na+K+ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性； ：室性心動過速和室顫； ③ 地高辛抗體 Fab片斷 ： 極嚴(yán)重中毒 房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩： 苯妥英鈉 利多卡因 阿托品 預(yù)防 ：糾正 高鈣、低鉀、低鎂及缺氧等誘發(fā)因素 治療 CHF藥物的分類 ① 正性肌力藥 強(qiáng)心苷： 地高辛 非苷類正性肌力藥： PDEI：米力農(nóng)、維司力農(nóng) β受體激動藥 ：多巴胺、多巴酚丁胺 2. 減輕心臟前后負(fù)荷 ② 利尿藥：氫氯噻嗪、 呋塞米、 螺內(nèi)酯 ③ 血管擴(kuò)張藥 ：硝普鈉、硝酸甘油、 肼屈嗪等 體液系統(tǒng)功能 ④ RAS抑制藥 :依那普利、纈沙坦、 螺內(nèi)酯 ⑤ β 受體阻斷藥 :美托洛爾、卡維地洛 Alfred Nobel “諾貝爾患有心臟病， 醫(yī)生給他開的藥竟是 …” LOGO 第二十五章 抗 心 絞 痛 藥 ? 心絞痛概述 定義、分類 病理生理 ? 常用藥物 硝酸酯類： 藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) β 腎上腺素受體阻滯藥 鈣通道阻滯藥 內(nèi)容提要 ? 什么是心絞痛？ 心絞痛（ angina pectoris ）： 冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇、 暫時(shí) 的 缺血缺氧 綜合征。 3)陣發(fā)性室上性心動過速 不為首選，現(xiàn)已少用。 1)心房纖顫 房室傳導(dǎo) ↓ → 心室率 ↓ 。 易中毒 。因能量產(chǎn)生障礙 。 [臨床應(yīng)用 ] 1)最好： 伴有房顫和房撲或心室率快的 CHF； 2)療效較好： 先心病、風(fēng)心?。ǔ獍旮叨泉M窄）、冠心?。ㄓ绕涫切呐K擴(kuò)大者）、高心病引起的 CHF。 對神經(jīng)－激素的作用 ?直接抑制和反射性降低交感神經(jīng)活性； ?興奮副交感神經(jīng)活性； ?中毒量增強(qiáng)交感神經(jīng)活性 對腎臟的作用 利尿。 (2)竇房結(jié) 自律性 ↓ ，是減慢心率的原因。 ① 抑制 交感神經(jīng)活性 ② 增強(qiáng) 迷走神經(jīng)活性 地高辛的迷走效應(yīng)是其減慢心率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。 地高辛、毛花苷丙等 [藥理作用 ] 對心臟的作用 1）正性肌力作用 特點(diǎn)： ◆ 提高心肌收縮的最高張力 和最大縮短速率； ◆ 降低衰竭心臟的心肌耗氧量； ◆ 增加心輸出量。 III類 ——胺碘酮（ amiodarone） 藥理作用 1．降低自律性 阻滯 Na+、 Ca2+通道及拮抗 β受體 2．減慢傳導(dǎo)速度 房室結(jié)、旁路和浦肯野纖維 3. 明顯延長不應(yīng)期 阻滯 K+通道 4. 擴(kuò)張血管，降低心臟耗氧 臨床應(yīng)用 ? 各種室上性和室性心律失常 預(yù)激綜合征 （折返） 適用于 冠心病并發(fā)的心律失常 不良反應(yīng) ? 竇性心動過緩 ? 甲亢或低下（含碘） ? 引起肝炎 ? 引起間質(zhì)性肺炎，形成肺纖維化 定期做哪 3項(xiàng)檢查？ III類 ——索他洛爾（ sotalol） 選擇性阻斷 Ikr，強(qiáng)效 β 受體阻斷藥 ? 降低自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)：阻斷 β 受體 ? 明顯延長 APD及 ERP：阻斷 Ikr 四、 Ⅳ 類藥 —— 鈣拮抗藥 阻滯鈣通道，抑制依賴于 Ca2+的動作電位 Ⅳ 類 ——維拉帕米 1．自律性 竇房結(jié)和房室結(jié) 2．傳導(dǎo)速度 3. 不應(yīng)期 延長慢反應(yīng)細(xì)胞動作電位的ERP，延長其恢復(fù)開放所需時(shí)間 4. 擴(kuò)張動脈 ，抑制心肌收縮力 臨床應(yīng)用 ? 首選 藥物：靜注治療房室結(jié)折返所致的陣發(fā)性室上性心動過速 尤其是伴高血壓、冠心病者 藥物相互作用 ? 不與 β 受體阻斷藥 合用 ? 與 地高辛 合用增加其血藥濃度 快速型心律失常的藥物選用 快速型心律失常的藥物選用 1．房早或竇性心動過速： 2．房顫或房撲：