【正文】 帕金森氏病的評估與干預(yù) 北京老年醫(yī)院 劉麗君 2020年 6月 ?概述 ?帕金森氏病的評估 ?帕金森氏病的干預(yù) ? 帕金森病又名震顫麻痹（ Shaking Palsy）， 是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)的進行性變性疾病。病變部位在錐體外系的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元。以運動減少，肌強直，震顫和姿勢障礙為臨床特征 。 帕金森病 Parkinson’s disease（ PD） ? 英國醫(yī)生 James Parkinson于 1817年首次完整地描述了此病的臨床特征，提出了震顫麻痹這個名詞。 ? 60年代初確定了該病的病理改變?yōu)楹谫|(zhì) 多巴胺（ DA） 能神經(jīng)元變性，紋狀體 DA含量顯著降低。 ? 1967年 Cotzias等首次應(yīng)用大劑量左旋多巴治療 PD獲得成功。 ? 80年代利用 1甲基 4苯基 1， 2， 3， 6四氫吡啶（ MPTP）建立了較為理想的靈長類 PD模型，提出了環(huán)境毒物的病因假說。 ? 1993年膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ GDNF） 的發(fā)現(xiàn)，其對 DA能神經(jīng)元特異性的保護作用，預(yù)示其阻止 PD進展的潛能。 ? 1996年 PD家系的致病基因位點的確立說明部分家族性的 PD病人具有遺傳性。 ?患病率：西方 106—307/10萬人，亞洲 44—82/10萬人 非洲 3158/12萬人，中國 57/10萬人 ?發(fā)病率：西方 12—20/10萬人， 亞洲 10/10萬人 非洲 45/10萬人 發(fā)病率隨年齡增長而增加。 54歲以下為 5/10萬人； 55—64歲為 32/10萬人； 65—74歲為 113/10萬人； 75—84歲為 254/10萬人。 流行病學(xué)資料： ? 死亡率； 一項基于人群的前瞻性研究 NEDCES患有 PD是老年人死亡風(fēng)險的一個獨立預(yù)測因子。而伴有癡呆的 PD則具有顯著更高的死亡風(fēng)險。 人腦老化加速 PD主要發(fā)生于中、老年人， 40歲以下發(fā)病占 10%； 40—50歲占 20%； 50—60歲占 40%； 60歲以上占 30%。 正常人隨著年齡增長多巴腦能神經(jīng)元進行性減少，當黑質(zhì)中 80%神經(jīng)元死亡，紋狀體 DA含量減少超過 80%時，才出現(xiàn) PD癥狀。 一、病因及發(fā)病機制 氧化應(yīng)激及自由基形成 ? 自由基可使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化，后者對蛋白質(zhì)和 DNA產(chǎn)生氧化損傷，導(dǎo)致細胞變性死亡。正常情況下，體內(nèi)有足夠的抗氧化物質(zhì)，如谷胱甘肽，谷胱甘肽過氧化酶，超氧化物歧化酶等，保障肌體免受自由基損傷，不會產(chǎn)生氧化應(yīng)激。 PD患者由于遺傳和環(huán)境因素的作用，黑質(zhì) DA能細胞不能有效的清除在氧化過程中產(chǎn)生的自由基及其他有毒物質(zhì)使其含量增高超過正常范圍，進而導(dǎo)致黑質(zhì)細胞變性死亡。 環(huán)境因素 (1) MPTP（ 1甲基 4苯基 1,2,3,6四氫吡啶）在人體內(nèi) 經(jīng) B型單胺氧化酶氧化代謝生成 MPP+（ 1甲基 4 苯基 1， 2， 3， 6四氫吡啶離子）， MPP+對黑質(zhì) DA能神 經(jīng)元有選擇性毒害作用。 (2 ) 除草劑、殺蟲劑、錳、一氧化碳、氧化物、井水、工業(yè)污染 遺傳因素 約 1015%的 PD患者有陽性家族史。目前認為 PD是常染色體顯性遺傳病，外顯率低，或多基因遺傳病。 意大利發(fā)現(xiàn)一個符合常染色體顯性遺傳的 PD大家系的致病基因位點在第 4號染色體上。 日本對早發(fā)性 PD22個家庭 43例病人研究，致病基因定位于第 6號染色體上。 a突觸核蛋白是首個與 PD相關(guān)的疾病，這種蛋白是 lewy體的主要成分，其基因位點的變異是散發(fā)性 PD的主要遺傳風(fēng)險。其基因位點的兩倍、三倍以及點突變，都會導(dǎo)致家族性 PD。 興奮性氨基酸毒性作用 谷氨酸的興奮性毒性作用可選擇性破壞病人的黑質(zhì)神經(jīng)元 氧化應(yīng)激及自由基形成 PD患者黑質(zhì)部位游離鐵離子和 LPO（ 脂質(zhì)過氧化物）濃度增高，鐵蛋白和 GSH（ 谷胱甘肽）含量降低。 免疫學(xué)異常 PD患著的 csf中存在抗 DA能神經(jīng)元抗體， PD患著的 CSF對體外培養(yǎng)的大鼠中腦 DA能神經(jīng)元的生長和功能有抑制作用。 鈣的細胞毒性 PD患者黑質(zhì)鈣結(jié)合蛋白含量及其基因表達明顯降低。鈣結(jié)合蛋白與鈣鎂 ATP酶的激活具有神經(jīng)保護作用。 PD患者的黑質(zhì)、海馬、縫背側(cè)核含量明顯減少， 由于基因表達降低和鈣結(jié)合蛋白含量減少造成細胞內(nèi)的鈣緩沖失平衡，導(dǎo)致鈣離子介導(dǎo)的細胞毒作用。 線粒體功能缺陷 PD患者存在線粒體功能缺陷可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。已知復(fù)合物 1是由細胞核和線粒體兩個基因編碼翻譯的，因此兩組基因任何片段缺損都將影響復(fù)合物 1的功能。 黑質(zhì)致密區(qū)中含黑色素的神經(jīng)元嚴重缺失，殘余的細胞也常發(fā)生變性，細胞漿內(nèi)出現(xiàn)噬酸性包涵體（ Lewy體），其他含色素的腦干神經(jīng)元：如藍斑、腦干的中線核、迷走神經(jīng)背核、丘腦底核、蒼白球、殼核、尾狀核等也有類似改變。 三、病理 ? 神經(jīng)生化學(xué) ? 1，神經(jīng)遞質(zhì)變化 ；研究發(fā)現(xiàn) PD患者腦內(nèi) DA,5HT,GABA,去甲腎上腺素含量較正常有改變，其中 DA含量與 PD的發(fā)生關(guān)系最為密切。尸檢發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和紋狀體的 DA和 5HT含量減少 ACH和組胺相對增多。 ? 2，神經(jīng)肽變化 ；在黑質(zhì)，殼核，蒼白球，腹側(cè)被蓋部是減少的。腦脊液中生長抑素減少，伴有癡呆的額葉皮質(zhì)和海馬生長抑素減少。 ? 3，鐵代謝障礙 ；發(fā)現(xiàn) PD患者黑質(zhì)中鐵含量和相應(yīng)乳鐵蛋白增加，而鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白含量下降。黑質(zhì)非結(jié)合鐵含量過高能增加自由基的形成和脂類的過氧化活動，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。 ? 4，酶的改變 ； PD患者腦黑質(zhì)中清除兒茶酚胺的過氧化物酶和過氧化氫酶顯著減少。 ? 5， DA受體的變化 ； 1. 多巴胺 (DA) 酪胺酸羥化酶 多巴胺脫羧酶 左旋酪胺酸 左旋多巴 多巴胺 VitB6 B型單胺氧化酶 (MAOB) 二羥基苯乙酸 多巴胺 高香草酸 （ HVA） 30甲基多巴兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 （ COMT） DA在黑質(zhì)中合成后沿黑質(zhì)紋狀體通路作用于新紋狀體 (殼核、尾狀核 )的突觸后 DA受體，起抑制作用。 三、生化： 2. 乙酰膽堿（ Ach） Ach對新紋狀的細胞的作用為興奮性 在病變過程中，主要是酪胺酸羥化酶減少， 至晚期多巴胺脫羧酶減少。 多見于中老年，最多見于 5060歲之間，男性比女性多見，隱襲起病，雙側(cè)肢體癥狀不對稱。 首發(fā)癥狀：以震顫最多見（ %），其次為強直或動作緩慢（ %）失靈活和（或）寫字障礙，步態(tài)障礙，肌肉痙攣，疼痛，精神障礙。 一、運動癥狀； 震顫： 是由于相互拮抗的肌群發(fā)生節(jié)律的交替收縮所致。 靜止性震顫， 46HZ， 安靜或休息時出現(xiàn)或加重，隨意運動時減輕或停止。 部分病例可無震顫，尤其是 70歲以上起病者。 四、臨床表現(xiàn)： 強直： 是指錐體外系病變導(dǎo)致的肌張力增高，協(xié)調(diào)肌和拮抗肌的張力增高。 鉛管樣肌強直 齒輪樣肌強直 特殊姿態(tài) 路標手 現(xiàn)象 頭墜落試驗 運動減少或遲緩： 隨意動作減少 主動運動減少 面具臉 寫字過小癥 慌張步態(tài) 上肢協(xié)同動作障礙 精細動作障礙 姿勢反射障礙 牽拉試驗 ?二、 非運動癥狀 ； 植物神經(jīng)功能障礙 脂溢性皮炎、出汗減少或增多、下肢水腫、 頑固性便秘、尿頻、尿失禁、排尿不暢、 性功能障礙、直立性低血壓、胃納差。嗅覺下降 精神癥狀 抑郁 27% 其次為焦慮 癡呆 1418% PD患者存在時間感知障礙，主要表現(xiàn)對秒以上長時距的低估，而對毫秒范圍內(nèi)的短時距感知無損傷。