目前帕金森病治療存在的問(wèn)題陳海波講(已修改)
2025-01-20 06:42 本頁(yè)面
【正文】 目前帕金森病藥物治療 存在的問(wèn)題及進(jìn)展 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 陳海波 左旋多巴 ? 六十年代后期引入 PD的治療 ? “金標(biāo)準(zhǔn)” ? 延長(zhǎng)患者壽命，降低死亡率 ? “蜜月期” 2－ 5年 左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 ?運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象 ?異動(dòng)癥 峰劑量異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率 2022 5 45%異動(dòng) Rascol等 30%異動(dòng) 1996 2 50%劑末 DATATOP 56%異動(dòng) 1994 5 40%劑末 Montastruc等 55%異動(dòng) 1994 5 41%劑末 Hely等 54%異動(dòng) 1986 6 52%劑末 Roewe等 25%異動(dòng) 1984 5 10%波動(dòng) Rajout等 年代 觀察時(shí)間（年） 發(fā)病率 研究 問(wèn)題 1: 左旋多巴存在神經(jīng)毒性 —— 氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害？ ?爭(zhēng)論 1 有毒性：實(shí)驗(yàn)室： LD對(duì)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無(wú)毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體 Ldopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。 爭(zhēng)論 2 有毒性： 部分研究顯示，L dopa 增加了對(duì) MPTP和6OHDA 處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。 無(wú)毒性 ： 部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。 爭(zhēng)論 3 無(wú)毒性：在正常人和正常嚙齒類動(dòng)物中，給予大劑量 Ldopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。 有毒性：這不代表 PD的情況， PD時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。 ELLDOPA研究 ? 設(shè)計(jì) 隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照 左旋多巴 150mg 300mg 600mg 安慰劑 服藥 40周 清洗 2周 ? 觀察指標(biāo) βCIT SPECT，試驗(yàn)前，試驗(yàn)結(jié)束 UPDRS 結(jié)果 ? 與基線相比，左旋多巴組 UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴方式 提示神經(jīng)保護(hù)作用 ? 紋狀體 βCIT 結(jié)合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴方式 NEJM 2022,351:24982508 問(wèn)題 ? 臨床－－保護(hù)作用 2周清洗期是否足夠？ ? 影像學(xué)－－多巴胺神經(jīng)元丟失增加 左旋多巴可否干擾多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白的結(jié)合率？ 目前的結(jié)論：沒(méi)有確切的證據(jù)表明 LD 對(duì) PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用， 從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長(zhǎng)了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能， 但還不能單純 因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥的使用。 ?問(wèn)題 2：左旋多巴使用的原則 —— 細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效 體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)： 高劑量 LD100250umol
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