【正文】 帕 金 森 病 (Parkinson’s disease) 神經(jīng)病學教研室 帕金森病的概念 ?帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)又名震顫麻痹 (paralysis agitans)。 ?本病由 Parkinson(1817)首先描述。 AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITIONHISTORYILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) Monograph by James Parkinson 1817 帕金森病的臨床特點 主要表現(xiàn)： ?靜止性震顫 ?運動遲緩 ?肌強直 ?姿勢步態(tài)異常 流行病學 ?PD在 60歲以上人群中患病率為 1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大 ?是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 病因及發(fā)病機制 本病病因迄今未明 原發(fā)性 PD (idiopathic Parkinson39。s disease)。 發(fā)病機制十分復雜，可能與下列因素有關(guān)： 病因及發(fā)病機制 ?1．年齡老化 黑質(zhì) DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶 (TH)和多巴脫羧酶 (DDC)活力、紋狀體 DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少。 但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是 PD發(fā)病的促發(fā)因素。 病因及發(fā)病機制 ?2． 環(huán)境因素 80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物 ， 1甲基 4苯基 1, 2, 3, 6四氫吡啶 (MPTP) 給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性 PD的病理變化 、 行為癥狀 、 生化改變和藥物治療反應。 MPTP在腦內(nèi)通過一系列的生化反應 ， 導致 DA能神經(jīng)元變性 。 環(huán)境中與 MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是 PD病因之一 病因及發(fā)病機制 ?3． 遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象 約 10%的 PD患者有家族史 ， 呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳 細胞色素 P4502D6基因可能是 PD易感基因之一 少數(shù)家族性 PD與 a突觸核蛋白 (asynuclein)基因 、 Parkin基因突變密切相關(guān) 病理 ?主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部 DA能神經(jīng)元變性 、 缺失 ?出現(xiàn)癥狀時 DA能神經(jīng)元常丟失 50%以上， 癥狀明顯時神經(jīng)元丟失嚴重 ， 殘留者變性 ， 黑色素減少 病理改變 病理 ?胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體 Lewy小體， a突觸核蛋白基因是 Lewy小體中重要成分 ?類似改變也見于藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕 病理特點 總之，典型病理特點是： ?進行性黑質(zhì)和藍斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失 (50%~70%) ?路易 (Lewy)小體有 a突觸核蛋白沉積 病理改變 a. 黑質(zhì)萎縮 b. 與正常對照比較 Parkinson病 Lewy體 ， Hamp。E Bielschowsky銀染技術(shù) 病理生理基礎 ?黑質(zhì) 紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少 (80%~ 99%) ?該生化異常與臨床癥狀嚴重程度成正比 生化病理 ?腦內(nèi)存在多條 DA遞質(zhì)通路 ， 最重要為黑質(zhì) 紋狀體通路 左旋酪氨酸 TH ↓ →LDOPA DDC↓ →DA↓ 該通路 DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部 ， 正常時自血流攝入左旋酪氨酸 ， 經(jīng)細胞內(nèi)酪氨酸羥化酶 (TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴 (LDOPA) 再經(jīng)過多巴脫羧酶 (DDC)轉(zhuǎn)化為 DA DA通過黑質(zhì) 紋狀體束作用于殼核和尾狀核細胞 生化病理 黑質(zhì)中 DA最后被 ?MAO(神經(jīng)元內(nèi) ) ?COMT(兒茶酚 氧位 甲基轉(zhuǎn)移酶，膠質(zhì)細胞內(nèi) ) ?分解成高香草酸 (HVA) 帕金森病 — 生化病理 多巴胺的合成和代謝 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO postsynaptic receptor LDOPA Tyrosine COMT 3MT HVA + H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC多巴脫羧酶 TH酪氨酸羥化酶 NQO1 reuptake presynaptic receptor Tyrosine 左旋多巴 VMT 司吉寧 SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTP BH4 多巴胺受體激動劑 生化病理 基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡圖 DA神經(jīng)元對 紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用 ACh神經(jīng)元對 紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用 生化病理 帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學 DA神經(jīng)元變性 (黑圈及虛線 )破壞紋狀體 GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡 凈效應是增加紋狀體GABA釋放 生化病理 瑞典的 Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn) DA的信號轉(zhuǎn)導功能及其在控制運動中的作用 ，成為 2022年諾貝爾醫(yī)學獎的三個得主之一 他的研究使人們認識到大腦特定部位 DA缺乏可導致帕金森病 ， 并推動了該病治療藥物的研制 臨床表現(xiàn) 一般特點 ?多在 60歲后發(fā)病，偶有 20多歲發(fā)病者 ?起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇 臨床表現(xiàn) 一般特點 ?癥狀常自一側(cè)上肢開始 波及同側(cè)下肢 對側(cè)上肢及下肢，呈“ N”字型進展(65%~70%) ?25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見 主要臨床表現(xiàn) 主要癥狀 ?靜止性震顫 ?肌強直 ?運動遲緩 ?姿勢步態(tài)異常 初發(fā)癥狀：震顫最多 (60%~70%)，步行障礙 (12%)、肌強直 (10%)、運動遲緩 (10%) 臨床表現(xiàn) 1．靜止性震顫 (static tremor) ?拇指與食指 “ 搓丸樣 ” (pillrolling)動作 ，節(jié)律 4~6Hz， 安靜時出現(xiàn) ， 隨意運動減輕或停止 ， 緊張時加劇 ， 入睡后消失 ?常為首發(fā)癥狀 (60%~70%)， 一側(cè)上肢遠端 (手指 )開始 ， 逐漸擴展到同側(cè)下肢及對側(cè)肢體 ， 下頜 、 唇 、 舌及頭部最后受累 靜止性震顫 臨床表現(xiàn) 1．靜止性震顫 (static tremor) ?少數(shù)患者尤其 70歲以上發(fā)病者 ， 可不出現(xiàn)震顫 ?部分患者可合并 姿勢性震顫 臨床表現(xiàn) 2．肌強直 (rigidity) ?肌強直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時受累 ， 被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高 ， 似彎曲軟鉛管 (鉛管樣強直 ) ?若伴震顫 ， 檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓 ， 似轉(zhuǎn)動齒輪 (齒輪樣強直 )， 是肌強直與靜止性震顫疊加所致 臨床表現(xiàn) 2．肌強直 (rigidity) ?肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)別 ?被動運動關(guān)節(jié)開始阻力明顯 ， 隨后迅速減弱 (折刀樣強直 )， 常伴腱反射亢進和病理征 ?后者視部位不同只累及部分肌群 (屈肌或伸肌 ) 臨床表現(xiàn) 3．運動遲緩 (bradykinesia) ?因肌張力增高 、 姿勢反射障礙 ， 使起床 、 翻身 、 步行 、 變換方向等運動遲緩 臨床表現(xiàn) 3．運動遲緩 (bradykinesia) ?表情肌活動少 ， 雙眼凝視 ， 瞬目減少 ，呈面具臉 (masked face)， 流涎 臨床表現(xiàn) 3．運動遲緩 (bradykinesia) ?手指精細動作 (扣紐、系鞋帶等 )困難，僵住 ?做序列性動作困難，不能同時做多個動作 ?隨意動作減少 ， 始動困難 臨床表現(xiàn) 3．運動遲緩 (bradykinesia) ?小寫癥 (micrographia) 臨床表現(xiàn) 4． 姿勢步態(tài)異常 ?站 屈曲體姿 ?行 步態(tài)異常 ?轉(zhuǎn)彎 平衡障礙 ?早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動困難、行走時上肢擺動消失 臨床表現(xiàn) 4． 姿勢步態(tài)異常 屈曲體姿 臨床表現(xiàn) 4． 姿勢步態(tài)異常 ?轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動 ?晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) festination) 輔助檢查 ?血 、 CSF常規(guī)無異常 ， CT、 MRI無特征所見 ?高效液相色譜 (HPLC)檢測 CSF、 尿 HVA降低 ?DNA印跡技術(shù) (southern blot)、 PCR、 DNA序列分析在家族性 PD可發(fā)現(xiàn)基因突變 ?PET或 SPECT可發(fā)現(xiàn) PD腦內(nèi) DAT功能顯著降低 P R OG R E S S I V E L OS S OF STR I AT AL ? C I T U P T AK EB a s e l i n e 2 2 m o n th s3 4 m o n th s 4 6 m o n th sPET顯示 PD腦內(nèi) DAT功能顯著降低 帕金森病臨床診斷標準 存在下列至少 2個主征： ?靜止性震顫 ?運動遲緩 ?齒輪樣肌強直 ?姿勢反射障礙 但至少包括前 2項其中之一 帕金森病臨床診斷標準 ?無引起繼發(fā)性帕金森病 (Pakinsonism)的病因 ， 如腦外傷 、 腦血管疾病 、 病毒感染 、金屬中毒 、 一氧化碳中毒等 ?無下列體征：眼外肌麻痹 、 小腦征 、 體位性低血壓 、 錐體系損害和肌萎縮 ?癥狀不對稱 ， 左旋多巴治療有效 鑒別診斷 ?特征是姿勢性或運動性震顫 ?發(fā)病年齡早 ?飲酒或服心得安后震顫顯著減輕 ?無肌強直和運動遲緩 ?1/3患者有家族史 鑒別診斷 征 (1) 彌散性路易體病 (diffuse Lewy body disease)的臨床特征： ? 出現(xiàn)早且迅速進展的癡呆 、 幻覺 ? 帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙 ? 可有肌陣攣 ? 對左旋多巴反應不佳 鑒別診斷 征 (2) 肝豆狀核變性 ?發(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運動 ?有肝臟損害 ?角膜 KF環(huán) ?血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加 Wilson病的 病理改變 殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度改變 鑒別診斷 征 (3) 亨廷頓舞蹈病 ?主要癥狀為舞蹈 手足徐動樣不自主運動 ?家族史 (常顯遺傳 )、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別 ?遺傳學檢查可以確診 鑒別診斷 征 (4) 多系統(tǒng)萎縮 (MSA) ?主要累及基底節(jié) 、 腦橋 、 橄欖 、 小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng) ?表現(xiàn)錐體外系 、 錐體系 、 小腦和自主神經(jīng)癥狀 ?根據(jù)主要癥狀分為： ① 紋狀體黑質(zhì)變性 (SND) ② ShyDrager綜合征 (SDS) ③ 橄欖腦橋小腦萎縮 (OPCA) 鑒別診斷 (4) 多系統(tǒng)萎縮 (MSA) ① 紋狀體黑質(zhì)變性 (SND) ?累及尾狀核 、 殼核和蒼白球 ， 較罕見 ?兼有錐體系 、 小腦 、 自主神經(jīng)癥狀 ?運動遲緩 、 肌強直及震顫不明顯 ?左旋多巴療效差 鑒別診斷 (4) 多系統(tǒng)萎縮 (MSA) ② ShyDrager綜合征 (SDS) ?自主神經(jīng)癥狀最突出 ?直立性低血壓 ?性功能障礙和排尿障礙 鑒別診斷 (4) 多系統(tǒng)萎縮 (MSA) ③ 橄欖腦橋小腦萎縮 (OPCA)