【正文】 欄目 其他 審評案例 標題 化藥集中審評品種案例 (一 ) 作者 過渡期集中審評化藥專項審評工作小組 部門 審評五部 正文內(nèi)容 國家食品藥品監(jiān)督管理局于 2022年開展的過渡期品種集中審評工作已基本結束，在此項工作中，藥品審評中心組織大量藥品審評專家和相關技術人員對近 6000個化學藥品 6類的注冊申請進行了資料比對和技術審評。為接受社會監(jiān)督，同時也為申請人以后的研發(fā)工作提供參考，我們正在著手整理集中審評中的典型案例，現(xiàn)將已整理完成的部分案例發(fā)布。 需要指出的是，案例分析是針 對某一具體品種存在的主要問題，反映當前階段專家、藥品審評中心對相關問題的認識和處理意見，申請人在以后的研發(fā)工作中要注意避免類似問題的發(fā)生，但更重要的是要按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》和相關技術指導原則的要求，切實做到研究工作和申報資料的真實、規(guī)范、科學、系統(tǒng)。 品名 /受理號 討論的主要問題及結論 阿德福韋酯軟膠囊（ CXHL06XXXXX） 本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研 究 和控制，工藝研究存在缺陷。 本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含 %的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法， 50rpm， ，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較。 本品穩(wěn)定性試驗僅考察了崩解時限，經(jīng)加速試驗 6個月和長期放置 12個月，崩解時間由 3－ 6min延長為 16－ 28min，由于未進行溶出度考察，無法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。 綜 上，建議不批準。 阿法骨化醇口服液（ CXHL06XXXXX） 本品有關物質(zhì)檢查采用 HPLC法，樣品進樣量為 ，檢測限為 （相當于進樣量的 4%），無法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為軟膠囊，本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準。 氨曲南及注射用氨曲南 主要問題：聚合物檢查和有關物質(zhì)檢查。 會議討論：（ 1）基于文獻調(diào)研和品種情況分析，目前國內(nèi)外對單 環(huán)類 β－內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認識，未檢索到氨曲南聚合物的相關文獻；同時各國藥典收載的氨曲南及制劑中也未對聚合物或二聚體、三聚體等進行控制（阿莫西林鈉等明確會產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過處理，但應知會申請人注意研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應采用適當方法對聚合物進行控制。 （ 2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個已知雜質(zhì)即氨曲南開環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲南 E異構體，應根據(jù)各 品種所用檢查方法對上述雜質(zhì)的檢出情況來判斷方法的可行性。具體品種分析如下： 1）氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。）－甲醇＝ 75： 25，檢測波長 254nm，與其他經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查條件相比，流動相比例略做調(diào)整。限度為單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴于已上市同品種限度單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì)%。另進行了氨曲南與異構體的分離度試驗，符合要求。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗 證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)。會議討論認為方法可行。 2）氨曲南 CYHS07XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。）－甲醇＝ 77： 23，檢測波長 261nm，與其他經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查條件相比，流動相比例略做調(diào)整，檢測波長增加 7nm。限度為單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴于已上市同品種限度單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %。另進行了氨曲南與異構體的分離度試驗，符 合要求。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)。會議討論認為方法可行，同時建議提供 261nm和 254nm檢測波長下多批樣品的有關物質(zhì)對比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測波長用于本品有關物質(zhì)檢查。 3）氨曲南 CYHS07XXXXX 色譜條件： （用 10%磷酸調(diào)節(jié) pH值至 177。）－甲醇＝ 75： 25，檢測波長 254nm，與其他經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動相比例略做調(diào)整 。限度為單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴于已上市同品種單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %。另進行了氨曲南與異構體的分離度試驗，符合要求。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)。會議討論認為方法可行。 4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。）－甲醇＝ 80： 20，檢測波長 254nm，該色譜條件系參考已上市同品 種經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查色譜條件擬定。限度為單個雜質(zhì)%、總雜質(zhì) %，也與已上市同品種限度相同。未針對 E異構體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對保留時間基本可以判斷所用方法能夠分離三個已知雜質(zhì)。會議討論認為方法可行。 5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ 300ml水中，以 pH至 ，加水至 1000ml）－甲醇＝ 65：35為流動相，檢測波長 254nm；與 JP收載的有關物質(zhì)檢查色譜條件一致。限度為 單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，與已上市同品種限度相同。另對 E異構體進行了研究，色譜條件同有關物質(zhì)，對照品法，限度 %。未針對氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，但結合中心以前對該品種的調(diào)研情況和審評要點，認為該方法也可較好檢查有關物質(zhì)，各雜質(zhì)分離度好，分析時間適宜，各已知雜質(zhì)的響應較為接近。會議討論認為方法可行。 6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ ，并以磷酸調(diào)節(jié) pH值至 ）－甲醇＝ 80： 20為流動相，檢測波長 206nm，與已 上市同品種含量測定的色譜條件一致。限度為單個雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，與已上市同品種限度相同。未針對 E異構體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，同時有研究資料顯示該方法測定脫磺基氨曲南的保留時間偏長（大于 100分鐘，申報資料色譜圖僅記錄至 26分鐘），且檢測波長選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出。會議討論認為方法不可行，建議不予批準。 奧利司他（ CXHL05XXXXX） 主要問題：本品對熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結果 (加速實驗 )與其他申報單位的研究結果不相符。 討論情況：經(jīng)查證，有研究 顯示奧利司他在密閉條件下經(jīng)40℃ /RH75％加速試驗 6個月，雜質(zhì)沒有明顯增加；而在敞口放置條件下，經(jīng) 40℃ /RH75％加速試驗雜質(zhì)有明顯增加。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解產(chǎn)物是脫羧反應生成的烯烴和進一步的水解產(chǎn)物。本品的加速試驗系在密閉條件下進行，結果與上述研究結果相符。建議批準。 苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（ CXHL06XXXXX） 主要問題：（ 1）魔芋膠是否可用于藥品；（ 2）處方的合理性。 會議討論：甘氨酸作為凍干支撐劑是比較常用的，普魯蘭和魔芋膠（魔芋粉）也可用于口服制劑中，本品 處方基本可行。對比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉速、提前測定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。建議藥學部分通過，同時建議關注劑型合理性。 丙泊酚（ CYHS06XXXXX） 主要問題：采用化工粗品重結晶精制一步工藝。 會議討論：（ 1）丙泊酚為 2， 6二異丙基苯酚，結構較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻報道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來源、工藝 ，嚴格控制其質(zhì)量的前提下，認可目前采用的化工品精制的工藝。（ 2）根據(jù)國家局發(fā)布的《化學藥品技術標準》，對于 “采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的 ”品種不予批準，但本品申報資料中提供了詳細的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準。 單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（ CXS01XXX） 本品有關物質(zhì)檢查采用 HPLC法，檢測波長為 210nm，流動相為乙腈 水（ 20:80），與目 前單硝酸異山梨酯制劑中硝酸異山梨酯與 2單硝酸異山梨酯檢查所用的流動相甲醇－水 （ 25： 75）不同，同時未驗證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與 2單硝酸異山梨酯。會議討論認為，由于擬批準的小水針均對已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、 2－單硝酸異山梨酯進行了研究，且在標準中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進行相應的研究，建議不予批準。 對乙酰氨基酚口服溶液 (CYHS06XXXXX) 主要問題：本品質(zhì)量研究中有關物質(zhì)的方法學驗證結果表明雜質(zhì)出峰時間過長（ 180min）。 討論情況：本品有關物質(zhì)檢查 采用 HPLC法，色譜條件與BP2022版收載的對乙酰氨基酚原料藥有關物質(zhì)檢查色譜條件基本一致， BP方法檢測原料藥中的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，柱溫 35℃ ，檢測時間約為主峰保留時間的 12倍（近 1個小時）；而本品柱溫為室溫，可能導致檢測時間延長。申報資料顯示本品方法學研究對 BP收載的已知雜質(zhì)（對氨基