【正文】 欄目 其他 審評(píng)案例 標(biāo)題 化藥集中審評(píng)品種案例 (一 ) 作者 過(guò)渡期集中審評(píng)化藥專(zhuān)項(xiàng)審評(píng)工作小組 部門(mén) 審評(píng)五部 正文內(nèi)容 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于 2022年開(kāi)展的過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作已基本結(jié)束，在此項(xiàng)工作中，藥品審評(píng)中心組織大量藥品審評(píng)專(zhuān)家和相關(guān)技術(shù)人員對(duì)近 6000個(gè)化學(xué)藥品 6類(lèi)的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了資料比對(duì)和技術(shù)審評(píng)。為接受社會(huì)監(jiān)督，同時(shí)也為申請(qǐng)人以后的研發(fā)工作提供參考，我們正在著手整理集中審評(píng)中的典型案例，現(xiàn)將已整理完成的部分案例發(fā)布。 需要指出的是，案例分析是針 對(duì)某一具體品種存在的主要問(wèn)題，反映當(dāng)前階段專(zhuān)家、藥品審評(píng)中心對(duì)相關(guān)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)和處理意見(jiàn)，申請(qǐng)人在以后的研發(fā)工作中要注意避免類(lèi)似問(wèn)題的發(fā)生，但更重要的是要按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，切實(shí)做到研究工作和申報(bào)資料的真實(shí)、規(guī)范、科學(xué)、系統(tǒng)。 品名 /受理號(hào) 討論的主要問(wèn)題及結(jié)論 阿德福韋酯軟膠囊（ CXHL06XXXXX） 本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研 究 和控制，工藝研究存在缺陷。 本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含 %的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法， 50rpm， ，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無(wú)法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無(wú)法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。 本品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限，經(jīng)加速試驗(yàn) 6個(gè)月和長(zhǎng)期放置 12個(gè)月，崩解時(shí)間由 3－ 6min延長(zhǎng)為 16－ 28min，由于未進(jìn)行溶出度考察，無(wú)法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。 綜 上，建議不批準(zhǔn)。 阿法骨化醇口服液（ CXHL06XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，樣品進(jìn)樣量為 ，檢測(cè)限為 （相當(dāng)于進(jìn)樣量的 4%），無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無(wú)法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。 氨曲南及注射用氨曲南 主要問(wèn)題：聚合物檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查。 會(huì)議討論：（ 1）基于文獻(xiàn)調(diào)研和品種情況分析，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)單 環(huán)類(lèi) β－內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對(duì)氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，未檢索到氨曲南聚合物的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)各國(guó)藥典收載的氨曲南及制劑中也未對(duì)聚合物或二聚體、三聚體等進(jìn)行控制（阿莫西林鈉等明確會(huì)產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進(jìn)行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過(guò)處理，但應(yīng)知會(huì)申請(qǐng)人注意研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應(yīng)采用適當(dāng)方法對(duì)聚合物進(jìn)行控制。 （ 2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個(gè)已知雜質(zhì)即氨曲南開(kāi)環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲南 E異構(gòu)體，應(yīng)根據(jù)各 品種所用檢查方法對(duì)上述雜質(zhì)的檢出情況來(lái)判斷方法的可行性。具體品種分析如下： 1）氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。）－甲醇＝ 75： 25，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì)%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn) 證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。 2）氨曲南 CYHS07XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。）－甲醇＝ 77： 23，檢測(cè)波長(zhǎng) 261nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整，檢測(cè)波長(zhǎng)增加 7nm。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符 合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行，同時(shí)建議提供 261nm和 254nm檢測(cè)波長(zhǎng)下多批樣品的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測(cè)波長(zhǎng)用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。 3）氨曲南 CYHS07XXXXX 色譜條件： （用 10%磷酸調(diào)節(jié) pH值至 177。）－甲醇＝ 75： 25，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動(dòng)相比例略做調(diào)整 。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴(yán)于已上市同品種單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。 4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。）－甲醇＝ 80： 20，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，該色譜條件系參考已上市同品 種經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件擬定。限度為單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì) %，也與已上市同品種限度相同。未針對(duì) E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。 5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ 300ml水中，以 pH至 ，加水至 1000ml）－甲醇＝ 65：35為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm；與 JP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件一致。限度為 單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，與已上市同品種限度相同。另對(duì) E異構(gòu)體進(jìn)行了研究，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)，對(duì)照品法，限度 %。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但結(jié)合中心以前對(duì)該品種的調(diào)研情況和審評(píng)要點(diǎn)，認(rèn)為該方法也可較好檢查有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)分離度好，分析時(shí)間適宜，各已知雜質(zhì)的響應(yīng)較為接近。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。 6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ ，并以磷酸調(diào)節(jié) pH值至 ）－甲醇＝ 80： 20為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng) 206nm，與已 上市同品種含量測(cè)定的色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，與已上市同品種限度相同。未針對(duì) E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保留時(shí)間偏長(zhǎng)（大于 100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至 26分鐘），且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出。會(huì)議討論認(rèn)為方法不可行，建議不予批準(zhǔn)。 奧利司他（ CXHL05XXXXX） 主要問(wèn)題：本品對(duì)熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結(jié)果 (加速實(shí)驗(yàn) )與其他申報(bào)單位的研究結(jié)果不相符。 討論情況：經(jīng)查證，有研究 顯示奧利司他在密閉條件下經(jīng)40℃ /RH75％加速試驗(yàn) 6個(gè)月，雜質(zhì)沒(méi)有明顯增加；而在敞口放置條件下，經(jīng) 40℃ /RH75％加速試驗(yàn)雜質(zhì)有明顯增加。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解產(chǎn)物是脫羧反應(yīng)生成的烯烴和進(jìn)一步的水解產(chǎn)物。本品的加速試驗(yàn)系在密閉條件下進(jìn)行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。建議批準(zhǔn)。 苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（ CXHL06XXXXX） 主要問(wèn)題：（ 1）魔芋膠是否可用于藥品；（ 2）處方的合理性。 會(huì)議討論：甘氨酸作為凍干支撐劑是比較常用的，普魯蘭和魔芋膠（魔芋粉）也可用于口服制劑中，本品 處方基本可行。對(duì)比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測(cè)定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。建議藥學(xué)部分通過(guò)，同時(shí)建議關(guān)注劑型合理性。 丙泊酚（ CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：采用化工粗品重結(jié)晶精制一步工藝。 會(huì)議討論：（ 1）丙泊酚為 2， 6二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡(jiǎn)單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來(lái)源、工藝 ，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（ 2）根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)于 “采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的 ”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過(guò)程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。 單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（ CXS01XXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為 210nm，流動(dòng)相為乙腈 水（ 20:80），與目 前單硝酸異山梨酯制劑中硝酸異山梨酯與 2單硝酸異山梨酯檢查所用的流動(dòng)相甲醇－水 （ 25： 75）不同，同時(shí)未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與 2單硝酸異山梨酯。會(huì)議討論認(rèn)為，由于擬批準(zhǔn)的小水針均對(duì)已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、 2－單硝酸異山梨酯進(jìn)行了研究，且在標(biāo)準(zhǔn)中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進(jìn)行相應(yīng)的研究，建議不予批準(zhǔn)。 對(duì)乙酰氨基酚口服溶液 (CYHS06XXXXX) 主要問(wèn)題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明雜質(zhì)出峰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（ 180min）。 討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查 采用 HPLC法，色譜條件與BP2022版收載的對(duì)乙酰氨基酚原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件基本一致， BP方法檢測(cè)原料藥中的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，柱溫 35℃ ，檢測(cè)時(shí)間約為主峰保留時(shí)間的 12倍（近 1個(gè)小時(shí)）；而本品柱溫為室溫，可能導(dǎo)致檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)。申報(bào)資料顯示本品方法學(xué)研究對(duì) BP收載的已知雜質(zhì)（對(duì)氨基