【正文】 2022年 2月 2日 1時 3分 1 第十章 激素類藥物 Hormones 2022年 2月 2日 1時 3分 2 ?發(fā)展 化學時代（ 19031940） 甾體的分離提純，闡明結構 – 1932年，從腺體中獲得雌酮、雌二醇 – 1923年，卵巢的提取物能使哺乳動物動情 – 1934年，黃體酮 – 1935年，睪丸素 第一節(jié) 甾體激素 － 早期：處理 15 000升尿， 15mg雄甾酮 20 000母豬卵巢， 20mg黃體酮 一、概述 2022年 2月 2日 1時 3分 3 － 40年代，從薯芋皂甙元 半合成 ?發(fā)展 治療時代（ 1940 ） － 1949年， 可的松 能治療類風濕性關節(jié)炎 － 50， 60年代，高速發(fā)展期 — 微生物轉化法、甾體避孕藥 － 70年代， 全合成 的 18甲基炔諾酮 － 80年代以后，發(fā)展放緩 孕激素受體拮抗劑－－ 米非司酮 激素拮抗劑：抗腫瘤、骨質疏松、心血管疾病等 2022年 2月 2日 1時 3分 4 甾體藥物的基本骨架 ?A， B， C環(huán)為椅式構象， D環(huán)為信封式構象 ?六個手性中心 A B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 17 16 15 14 2022年 2月 2日 1時 3分 5 C H3C H3C H3C H35α系的構象式 5β系的構象式 ：四個環(huán)全部為反式稠合 ： A/B環(huán)為順式稠合 天然存在的甾體激素均為 5α系。 2022年 2月 2日 1時 3分 6 田 巛 雌甾烷 13CH3 雄甾烷 10CH3 13CH3 孕甾烷 10CH3 13CH3 17C2H5 甾體激素分類 2022年 2月 2日 1時 3分 7 甾體 激素 性激素 腎上腺皮質激素 雄性激素 雌性激素 雄性激素 孕激素 蛋白同化激素 糖皮質激素 鹽皮質激素 雌甾烷 甾體激素分類 雄甾烷 孕甾烷 2022年 2月 2日 1時 3分 8 甾體化合物命名規(guī)則： ?① β表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實線連接； α表示取代基處于環(huán)下方，用虛線連接。 ?② “ 去甲基” 表示比原母核失去一個甲基 “降” 表示環(huán)縮小一個碳原子； “高” 表示環(huán)擴大一個碳原子。 ?③ 雙鍵的位次可用阿拉伯數(shù)字表示，也可用“ Δ” 來表示， 如 Δ1， 4表示 l位和 2位、 4位和 5位之間各有一個雙鍵； Δ5（ 10） 表示 5位和 10位之間含有一個雙鍵。 2022年 2月 2日 1時 3分 9 11β， 17α， 21三羥基孕甾 4烯 3， 20二酮 氫化可的松 2022年 2月 2日 1時 3分 10 C H3O HH OHH雌甾 1， 3， 5（ 10） 三烯 3， 17β二醇 雌二醇 2022年 2月 2日 1時 3分 11 炔諾酮 O HOC C H17β羥基 19去甲 17α孕甾 4烯 20炔 3酮 2022年 2月 2日 1時 3分 12 雌激素是一種女性激素，主要由卵巢分泌產(chǎn)生，另外胎盤，腎上腺皮質和男性的睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。 H OO H雌 二 醇二、 雌激素和抗雌激素 （一）甾體雌激素 生理活性比＝ 1： ： 3 H OO雌 酮H OO HO H雌 三 醇2022年 2月 2日 1時 3分 13 1. 雌甾烷母核（ 18甲基） 2. A環(huán)芳構化 結構特點： H OO H雌 二 醇H OO雌 酮H OO HO H雌 三 醇2022年 2月 2日 1時 3分 14 C H 3O HH OHH結構特點： 以雌甾烷為母核 A環(huán)芳構化 3， 17β二醇 雌二醇 雌甾 1， 3， 5（ 10） 三烯 3， 17β二醇 2022年 2月 2日 1時 3分 15 H OO H135H OO135H OO H135H OO135雌 二 醇 脫 氫 酶1 6 α 羥 化 酶1 6 α 羥 化 酶雌 二 醇 脫 氫 酶O H O HE s t r a d i o lE s t r i o lE s t r o n e2022年 2月 2日 1時 3分 16 雌二醇體內(nèi)代謝失活途徑 C H3O HH OHH16 α 羥基化 3,17位硫酸酯或 葡萄糖醛酸酯 2022年 2月 2日 1時 3分 17 C H 3O HH OHH雌二醇在 1010mol/L就 表現(xiàn)出對靶部位的作用 雌激素的結構改造： 延效 酯化和醚化， 3和 /或 17位 口服 17 α 引入乙炔基，增加位阻 2022年 2月 2日 1時 3分 18 延效： 3和 /或 17位酯化和醚化 前藥原理 2022年 2月 2日 1時 3分 19 口服： 17 α 引入乙炔基 H OO HC C H炔雌醇 口服活性是雌二醇的 10~20倍 2022年 2月 2日 1時 3分 20 延效、口服： 炔雌醚 2022年 2月 2日 1時 3分 21 尼爾雌醇 ? 雌激素活性小于炔雌醚 –口服一片 5mg可延效一個月 –藥物進入體內(nèi)后緩慢地進行脫烷基， 產(chǎn)生 3羥基后發(fā)揮作用 我國開發(fā) 2022年 2月 2日 1時 3分 22 結合雌激素 ? 由 孕馬尿 中提取，以 雌酮硫酸單鈉鹽 、馬烯雌酮硫酸單鈉鹽為主要成份（分別占 5063%及 %） ? 尚存在少量 17α 雌二醇、 17α 及 17β 馬烯雌酚及它們的硫酸酯單鈉鹽 2022年 2月 2日 1時 3分 23 雌激素結構活性的基本要求 ? Schueler（ 1946年 ） 提出 ?? 剛性甾體母核兩端的富電子基團（ OH、 =O、 NH等）之間的距離應在 ，分子寬度應為 （二）非甾體雌激素 2022年 2月 2日 1時 3分 24 人工合成雌激素主要是 二苯乙烯類 化合物 H 3 CC H 3H OO H反式己烯雌酚 結構： ，平面結構，雙鍵氫化無效 （ E） 4,4′（ 1,2二乙基 1,2亞乙烯基）雙苯酚 2022年 2月 2日 1時 3分 25 制劑 ? 口服有效，多制成 口服片劑 應用 ,也有將它溶在植物油中制成 油針劑 ? 己烯雌酚丙酸酯及 己烯雌酚磷酸酯 和它的鈉鹽 ? 前者作為長效油劑。后者主要用于前列腺癌 –癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的Diethylstilbestrol，提高藥物的選擇性 ? –鈉鹽可制成靜脈注射劑 2022年 2月 2日 1時 3分 26 一些人工合成雌激素結構類型： 2022年 2月 2日 1時 3分 27 雌激素結構活性的基本要求 剛性甾體母核兩端的富電子基團（ OH、 =O、 NH等）之間的距離應在 分子寬度應為 。