【正文】 第四講 心血管系統(tǒng)藥理學(xué) ? 抗心率失常藥 ? 抗慢性心功能不全藥 ? 抗心絞痛藥 ? 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 ? 抗高血壓藥 心血管系統(tǒng)由心臟、動(dòng)脈、毛細(xì)血管及靜脈組成。心臟是血液循環(huán)的動(dòng)力器官，動(dòng)脈將心臟輸出的血液運(yùn)送到全身器官，靜脈則把全身各器官的血液帶回到心臟，毛細(xì)血管是位于動(dòng)脈與靜脈之間的微小血管，是進(jìn)行物質(zhì)交換的場所。 第二十五章 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 ? 動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ) 。為發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。 ? 動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。 一、血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化 1. 脂蛋白系統(tǒng) ? 血脂即血漿中所含的 脂類 。 ? 脂蛋白： ? 乳糜微粒（ CM） ? 極低度脂蛋白（ VLDL） ? 中密度脂蛋白（ IDL） ? 低密度脂蛋白（ LDL） ? 高密度脂蛋白（ HDL） 血漿中所含的脂類 膽固醇（ Ch） 膽固醇酯（ CE） 甘油三酯（ TG） 磷脂（ PL） ＋ 載脂蛋白（ apo） 脂蛋白系統(tǒng)（ LPs） 血漿 或 ?高密度脂蛋白（ HDL）濃度＜正常 都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂 。 血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。 ?血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（ VLDL） ?低密度脂蛋白（ LDL） ?中間密度脂蛋白（ IDL） 濃度＞正常濃度 3. 血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化 ? 血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣形成的重要危險(xiǎn)因素。 大量臨床試驗(yàn)證明，血漿中總膽固醇（ TC）和低密度脂蛋白 膽固醇（ LDLC）水平升高或高密度脂蛋白 膽固醇（ HDLC）下降，都會(huì)使冠心病的危險(xiǎn)性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和 LDLC水平或升高 HDLC水平，可延緩動(dòng)脈粥樣病變的進(jìn)展，減少冠心病的危險(xiǎn)。 VLDL和 TG可能不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是它們與 TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。 所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。 二、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 ? 抗高血脂癥藥按作用機(jī)制的不同可分為： ? 1. 主要影響膽固醇合成的藥物 ? 2. 主要影響膽固醇吸收的藥物 ? 3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物 ? 4. 其它降血脂藥 ： HMGCoA還原酶抑制劑 ? 【 化學(xué)結(jié)構(gòu) 】 ? 【 藥理作用 】 ? 【 應(yīng)用 】 ? 【 不良反應(yīng) 】 OC H3HOOHOCH3HCH3OC H3洛伐他汀 ? 膽固醇生物合成主要在肝中進(jìn)行，其合成量幾乎占全身合成量 3/4以上。合成從兩分子乙酰輔酶 A縮合開始。合成過程中 HMOCoA還原酶是合成膽固醇的限速酶。抑制其活性則阻斷肝臟的膽固醇合成。 ? 洛伐他汀是從土曲酶株分離出來的，口服后被水解，將內(nèi)酯環(huán)打開，從無活性變成有活性的羥基酸，是有效的HMOCoA還原酶抑制劑?？山档?LDL膽固醇。 【 藥理作用 】 【 應(yīng)用及不良反應(yīng) 】 ? 用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥，因高膽固醇血癥造成高心肌梗塞危險(xiǎn)的病人。 ? 少數(shù)病人有胃腸道癥狀、頭痛和皮疹，轉(zhuǎn)氨酶升高。 2. 影響膽固醇吸收的藥物： 膽汁酸結(jié)合樹脂 — 考來烯胺 ? 【 化學(xué)結(jié)構(gòu) 】 ? 【 藥理作用 】 ? 【 應(yīng)用 】 ? 【 不良反應(yīng) 】 【 化學(xué)結(jié)構(gòu) 】 ? 考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂 1號(hào)。為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為： C HC HC H2N + ( C H3)3C l C H2C H C H2n C H2【 藥理作用 】 ? 攝入的脂類，經(jīng)過水解，在膽汁酸的幫助下，在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。口服考來烯胺后，與膽汁酸結(jié)合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，降低低密度脂蛋白（ LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。 【 應(yīng)用及不良反應(yīng) 】 ? 用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險(xiǎn)，長期用藥降低心肌梗塞死亡 24%和非致命心肌梗塞 19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。 ? 病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時(shí)增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。 3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物： 煙酸 ? 【 化學(xué)結(jié)構(gòu) 】 ? 【 藥理作用 】 ? 【 應(yīng)用 】 ? 【 不良反應(yīng) 】 NC O O H【 藥理作用 】 ? 煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（ VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（ LDL）。因此有抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的作用。 【 應(yīng)用及不良反應(yīng) 】 ? 除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和 LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有 V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。 ? 煙酸治療開始時(shí)，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。 第二十二章 抗心率失常藥 心肌細(xì)胞電活動(dòng)異常時(shí)可出現(xiàn)心率變化，發(fā)生緩慢型或快速型心率失常。抗心率失常藥直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細(xì)胞膜的通透性，或者改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。 一、 細(xì)胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機(jī)制 二、 心肌細(xì)胞的電生理現(xiàn)象 三、 心率失常發(fā)生電生理學(xué)機(jī)制 第一節(jié) 心率失常的電生理學(xué)基礎(chǔ) 一、細(xì)胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機(jī)制 組織細(xì)胞在安靜或活動(dòng)時(shí)，都有生物電現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)上記錄到的心電圖、腦電圖、肌電圖等就是心臟、大腦皮層、骨骼肌等活動(dòng)時(shí)生物電的表現(xiàn)。 （一）細(xì)胞的靜息電位 ? 1. 靜息電位現(xiàn)象 ? 2. 靜息電位的產(chǎn)生機(jī)制 （二）細(xì)胞的動(dòng)作電位 ? 1. 動(dòng)作電位現(xiàn)象 ? 2. 動(dòng)作電位產(chǎn)生的機(jī)制 1. 靜息電位現(xiàn)象 靜息電位是指細(xì)胞未受到刺激時(shí)，存在于細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)的電位差。由于這一電位差存在于安靜細(xì)胞膜兩側(cè)，故也稱為跨膜靜息電位。簡稱靜息電位或膜電位。 靜息電位都表現(xiàn)為膜內(nèi)比膜外電位低，即膜內(nèi)帶負(fù)電而膜外帶正電。這種內(nèi)負(fù)外正的狀態(tài)，稱為 極化狀態(tài) 。靜息電位為一種穩(wěn)定的直流電位，但各種細(xì)胞的數(shù)值不同。哺乳動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞的靜息電位為 70mV，骨骼肌細(xì)胞為 90mV，人的紅細(xì)胞為 10mV。 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ － － － － － － － － － － － － － － － 外 內(nèi) 靜息電位的產(chǎn)生與細(xì)胞膜內(nèi)外離子的分布和運(yùn)動(dòng)有關(guān)。正常細(xì)胞內(nèi)的 K+濃度和有機(jī)負(fù)離子 A濃度比膜外高，而細(xì)胞