【正文】 Review 關(guān)于疼痛 成因 ：各種強烈的傷害性刺激 →主觀感覺。 危害 ：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。 分類 ： 軀體痛：急性痛 (銳痛 )、慢性痛 (鈍痛 ) 內(nèi)臟痛 : 神經(jīng)痛 : Chapter 19 Analgesics(鎮(zhèn)痛藥 ) Chapter 20 Antipyreticanalgesic and antiinflammatory drugs (解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 ) Department of pharmacology： 辛志偉 Purpose and Requirement Master：嗎啡的作用、作用原理、用途及不良反應(yīng)；解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用、作用 機理、用途。 Be familial with：哌替啶、噴他佐辛、羅通定的作用特點、用途、主要不良反應(yīng)；阿司匹林、對乙酰氨基酚的作用、用途、不良反應(yīng)。 Know：其它鎮(zhèn)痛藥、阿片受體阻斷藥、解熱鎮(zhèn) 痛抗炎藥的特點及用途。 English words：嗎啡 morphine；哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin；阿司匹林 aspirin Chapter 19 Analgesic Drugs (鎮(zhèn)痛藥 ) Introduction 一、概念 (Concept) 鎮(zhèn)痛藥 是一類主要作用于 CNS，能 選擇性消除或緩解疼痛的藥物。 注意 ： ，屬麻醉藥品。 二、疼痛與鎮(zhèn)痛 成因 ：各種強烈的傷害性刺激 →主觀感覺。 危害 ：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神 經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。 分類 ：軀體痛：急性痛 (銳痛 )、慢性痛 (鈍痛 ) 內(nèi)臟痛 : 神經(jīng)痛 : 鎮(zhèn)痛的意義 ：解除病人痛苦，防止休克的發(fā)生。 三、 The mechanism of actions of analgesic drugs 激動 阿片受體 →增強 內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 功能 →消除疼痛并緩解伴發(fā)的情緒反應(yīng)。 (一 )內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) ： 腦啡肽能神經(jīng)元 內(nèi)阿片肽 ：包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽等近 20種 阿片受體 ：包括各種亞型 相關(guān)神經(jīng)元 ：與痛覺傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)元 1)亞型： ?( ? ?2)、 ?(? ?2)、 ?(? ? ?3) 2)分布：廣泛分布于中樞及外周，在中樞的高密度分布區(qū)有：① 邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與情緒、精神活動、鎮(zhèn)靜、欣快感有關(guān)。 ② 脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū) (脊髓平面 )、 丘腦內(nèi)側(cè) 、 腦室 及 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (脊髓平面以上 )：與鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。 ③ 延髓極后區(qū)、孤束核：與惡心、嘔吐、鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、胃液分泌等有關(guān)。 3)激動時的效應(yīng)： 4)阿片受體的激動劑、部分激動劑、拮抗劑 Tab. Tab. 各型阿片受體激動時的效應(yīng) 效應(yīng) 阿片受體亞型 ?(1,2) ?(1,2) ?(1,2,3) ? 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 抑制呼吸 縮瞳 胃腸活動 欣快感 依賴性 脊髓以上平面 強 強 強 抑制 強 強 脊髓平面 強 強 弱 抑制 強 強 脊髓平面 弱 弱 無影響 無影響 煩躁不安 弱 無影響 致幻 無影響 散大 無影響 煩躁不安 無影響 Back 各類藥物對阿片受體的激動作用 藥物 ? ? ? ? 內(nèi)源性配體 ?內(nèi)啡肽 亮氨酸腦啡肽 甲硫氨酸腦啡肽 強啡肽 完全激動藥 嗎啡 可待因 哌替啶 埃托啡 芬太尼 部分激動藥 噴他佐辛 布托諾啡 拮抗藥 納洛酮 納曲酮 +++ + ++ ++ +++ + ++ +++ +++ – – – – – – – – +++ +++ +++ + + + + +++ + 0 + – – – – +++ 0 0 +++ ++ + + +++ 0 ++ ++ – – – – 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + – – – +：激動； –：拮抗； 0：無作用 Back The Drugs Used usually 一、 阿片受體激動藥 嗎啡 (Morphine) Pharmacokiics 可經(jīng)消化道粘膜、鼻粘膜及肺吸收?？诜孜眨走^效應(yīng)強，生物利用度低，故常注射給藥。約 1/3與血漿蛋白結(jié)合，游離型可迅速分布于全身，進(jìn)入 CNS量雖少，但已足以發(fā)揮作用?？赏高^胎盤，主經(jīng)肝代謝，少量原形經(jīng)腎、乳汁及膽汁排泄， t1/2 － 3h. Effects 1. On CNS： “ 三鎮(zhèn)一抑二興奮 ” （ 1）鎮(zhèn)痛 ： 強而持久 (4～ 5h)，為最有效的鎮(zhèn)痛藥，對各種疼痛均有效，但對持續(xù)性鈍痛 ﹥間斷性銳痛。 機理：激動痛覺傳導(dǎo)通路（包括羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)）的阿片受體 →抑制痛覺傳導(dǎo)，提高痛閾值。 （ 2）鎮(zhèn)靜 ： 明顯 。 1）解除疼痛伴隨的情緒反應(yīng)，提高對疼痛 的耐受力，環(huán)境安靜易入睡，但易醒。 2）可使用藥者產(chǎn)生欣快感，易促使濫用和依賴性。 機理：激動邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦下部、杏仁核、紋狀體阿片受體 →提高對疼痛的耐受力。 （ 3）鎮(zhèn)咳 ： 強大，對多種原因引起的咳嗽均有鎮(zhèn)咳作用，但因成癮性大，不作鎮(zhèn)咳藥用。 機理：激動孤束核阿片受體 →抑制咳嗽中樞 （ 4）抑制呼吸：治療量即出現(xiàn)，急性中毒時， 主要死于呼吸麻痹。 機理：激動呼吸中樞阿片受體 →降低其對 CO2 的敏感性 →呼吸淺、慢。 （ 5）縮瞳 ： 激動中腦蓋前核阿片受體 →興奮 動眼神經(jīng)縮瞳核 →縮瞳，中毒時瞳 孔呈針尖樣。 （ 6）催吐：激動極后區(qū)阿片受體 →興奮 CTZ→惡心、嘔吐 ： （ 1）胃腸： 興奮胃腸平滑肌、括約肌 →抑制胃腸蠕動 抑制消化液分泌 →腸內(nèi)容物干燥 抑制 CNS→便意遲鈍 機理： 激動 CNS及胃腸平滑肌阿片受體 便秘 （ 2）治療量收縮膽道平滑肌、奧迪氏括約肌 →膽內(nèi)壓 ↑ （ 3）治療量收縮輸尿管、膀胱括約肌 →尿潴 留 （ 4）大劑量收縮支氣管平滑?。褐夤芟? 者禁用 ： 周圍血管擴張 →體位性低血壓 腦血管擴張 →顱內(nèi)壓 ↑，顱腦損傷者禁用 機理： 1） 促組胺釋放 2） 興奮孤束核阿片受體 →抑制血管運動中樞 3）抑制呼吸 →CO2↑→腦血管擴張 ： Clinical Uses ： 僅用于它藥無效之劇痛。 注意： 1)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥：如阿托品等。 2)分娩止痛禁用：經(jīng)胎盤、乳汁進(jìn)入胎、嬰兒體內(nèi) →窒息 、呼吸抑制；降低子宮對催產(chǎn)素的敏感性 →產(chǎn)程延長。 3)心絞痛、心肌梗塞者，需 BP正常時方可用 ： 在使用強心苷、氨茶堿及吸氧的基礎(chǔ)上加用嗎啡可產(chǎn)生良好效果。 擴張血管 (A、 V)→心臟負(fù)擔(dān) ↓ 鎮(zhèn)靜 →消除緊張、焦慮、恐懼 →耗氧 ↓ 抑制呼吸 →緩解呼吸急促表淺 (提高呼吸效率 ) 注意：伴昏迷、休克、嚴(yán)重肺功不全、痰多、 支氣管哮喘者禁用。 ：適于急、慢性消耗性腹瀉，常用阿片酊或復(fù)方樟腦酊，感染性腹瀉須與抗菌藥合用。 Adverse Effects effect： 眩暈、惡心、便秘等，新生嬰兒易致呼吸抑制，臨產(chǎn)婦、哺乳婦禁。 and dependence: 反復(fù)使用可產(chǎn)生耐受性；因可產(chǎn)生欣快感，反復(fù)用藥易出現(xiàn)依賴性 (一般連用一周，個別 2～ 3d即可成癮 )。戒斷癥狀：煩燥不安、失眠、流涎、出汗、嘔吐、腹痛等，重者虛脫、休克、意識喪失。應(yīng)嚴(yán)格按 《 麻醉藥品管理條例 》 控制使用。 成癮的治療：一般停藥 6～ 7天可脫癮，但為減輕停藥期間的戒斷癥狀，可使用成癮性較小的美沙酮和二氫埃托啡。因后兩藥應(yīng)用時間不長，故一般不會產(chǎn)生依賴性。 poisoning： 昏迷，瞳孔呈針尖樣 (晚期 可散大 )，呼吸淺、慢或不規(guī)則， BP↓等， 多死于呼衰。 Save：人工呼吸，吸氧 (不可吸純氧，中 毒者靠低氧血癥維持自主呼吸 ) 納洛酮 0408mg靜注或 尼可剎米 025～05緩慢靜注 Contraindications: 、哺乳婦止痛：易透過胎盤、乳汁→窒息、呼抑，對抗催產(chǎn)素對子宮興奮作用→產(chǎn)程延長 、肺心病、阻塞性肺疾病 、顱壓增高者 ：嗎啡主經(jīng)肝代謝。 Drug Interaction 、抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗組胺藥可增強或延長嗎啡的中樞抑制作用。 。 ，使凝血酶原時間延長。 可待因 (codeine，甲基嗎啡 )祥見表 2 口服吸收好，首過消除少，主經(jīng)肝代謝，其中大約有 10％可脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡。 其鎮(zhèn)痛力為嗎啡的 1/12；鎮(zhèn)咳力為嗎啡的1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯；抑制呼吸、降壓、依賴性均弱于嗎啡。主用于輕、中度疼痛及劇烈干咳 (為典型的中樞性鎮(zhèn)咳藥 )。 opium alkaloids 藥名 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 抑制呼吸 依賴 性 維持（ h） 用途 嗎啡 可待因 1 1/12 ++ 177。 +++ + +++ + 35 34 止痛、心性哮喘、止瀉 止痛、止咳（ 1/4） Back B. Synthetic opioid analgesics 哌替啶、阿法羅定、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛、二氫埃托啡等 哌替啶 (pethidine,度冷丁 ) 最常用，口服或注射均易吸收，皮下注射約 10分顯效，持續(xù) 2～ 4h，可透過胎盤，也可少量經(jīng)乳汁排泄，主經(jīng)肝代謝 (哌替啶酸和去甲哌替啶，后者可興奮中樞 )后，隨尿排出， t1/2為 3h。 Effects and Clinical Uses ： 為嗎啡的 1/8～ 1/10，持續(xù) 2～ 4h （ 1）各種劇痛：創(chuàng)傷、術(shù)后、內(nèi)臟絞痛 (與 阿托品合用 )、癌痛等。 （ 2）分娩止痛：估計 24h內(nèi)胎兒不能娩出時 (抑呼吸 ) ：顯著 （ 1）常組成冬眠合劑 —人工冬眠療法 （ 2）麻醉前給藥：消除對手術(shù)的緊張、恐懼情 緒，增強麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉藥 用量。 ： 較弱且持續(xù)時間較嗎啡短， 2 h后開始恢復(fù)，用于治療心源性哮喘。 ：較嗎啡弱而短 (可能與其兼有阿托品樣作用有關(guān) )，不致便秘，大劑量 →支氣管收縮，不能對抗催產(chǎn)素興奮子宮作用→妊娠末期不影響子宮節(jié)律性收縮，不延長產(chǎn)程。 ：與嗎啡相似。 CTZ，并增加前庭的敏感性：故可引起惡心、嘔吐、眩暈等。 Adverse Effects ：口干、出汗、眩暈、嘔吐、心動過速、體位性低血壓等。 ：對肺功能障礙、顱腦損傷、腦壓高者禁用。 ：較嗎啡輕 (連用一周耐受、兩周成癮 ) ，短時使用。 ：呼吸抑制、散瞳、震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)、驚厥等，解救時應(yīng)合用抗驚厥藥。 禁忌癥同嗎啡 Drug Main features 芬太尼 美沙酮 二氫埃托啡 安那度 鎮(zhèn)痛新 曲馬朵 布桂嗪 鎮(zhèn)痛力為嗎啡的 80倍，維持 1~2h，主作麻醉輔助用藥，也常與氟