【正文】 緒反應(yīng)；植物神經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。 Be familial with：哌替啶、噴他佐辛、羅通定的作用特點、用途、主要不良反應(yīng)；阿司匹林、對乙酰氨基酚的作用、用途、不良反應(yīng)。 English words：嗎啡 morphine；哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin；阿司匹林 aspirin Chapter 19 Analgesic Drugs (鎮(zhèn)痛藥 ) Introduction 一、概念 (Concept) 鎮(zhèn)痛藥 是一類主要作用于 CNS，能 選擇性消除或緩解疼痛的藥物。 二、疼痛與鎮(zhèn)痛 成因 ：各種強烈的傷害性刺激 →主觀感覺。 分類 ：軀體痛：急性痛 (銳痛 )、慢性痛 (鈍痛 ) 內(nèi)臟痛 : 神經(jīng)痛 : 鎮(zhèn)痛的意義 ：解除病人痛苦，防止休克的發(fā)生。 (一 )內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) ： 腦啡肽能神經(jīng)元 內(nèi)阿片肽 ：包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽等近 20種 阿片受體 ：包括各種亞型 相關(guān)神經(jīng)元 ：與痛覺傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)元 1)亞型： ?( ? ?2)、 ?(? ?2)、 ?(? ? ?3) 2)分布：廣泛分布于中樞及外周，在中樞的高密度分布區(qū)有：① 邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與情緒、精神活動、鎮(zhèn)靜、欣快感有關(guān)。 ③ 延髓極后區(qū)、孤束核：與惡心、嘔吐、鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、胃液分泌等有關(guān)?？诜孜眨走^效應(yīng)強，生物利用度低，故常注射給藥?？赏高^胎盤，主經(jīng)肝代謝，少量原形經(jīng)腎、乳汁及膽汁排泄， t1/2 － 3h. Effects 1. On CNS： “ 三鎮(zhèn)一抑二興奮 ” （ 1）鎮(zhèn)痛 ： 強而持久 (4～ 5h)，為最有效的鎮(zhèn)痛藥，對各種疼痛均有效，但對持續(xù)性鈍痛 ﹥間斷性銳痛。 （ 2）鎮(zhèn)靜 ： 明顯 。 2）可使用藥者產(chǎn)生欣快感，易促使濫用和依賴性。 （ 3）鎮(zhèn)咳 ： 強大，對多種原因引起的咳嗽均有鎮(zhèn)咳作用，但因成癮性大，不作鎮(zhèn)咳藥用。 機理：激動呼吸中樞阿片受體 →降低其對 CO2 的敏感性 →呼吸淺、慢。 （ 6）催吐：激動極后區(qū)阿片受體 →興奮 CTZ→惡心、嘔吐 ： （ 1）胃腸： 興奮胃腸平滑肌、括約肌 →抑制胃腸蠕動 抑制消化液分泌 →腸內(nèi)容物干燥 抑制 CNS→便意遲鈍 機理： 激動 CNS及胃腸平滑肌阿片受體 便秘 （ 2）治療量收縮膽道平滑肌、奧迪氏括約肌 →膽內(nèi)壓 ↑ （ 3）治療量收縮輸尿管、膀胱括約肌 →尿潴 留 （ 4）大劑量收縮支氣管平滑?。褐夤芟? 者禁用 ： 周圍血管擴張 →體位性低血壓 腦血管擴張 →顱內(nèi)壓 ↑，顱腦損傷者禁用 機理： 1） 促組胺釋放 2） 興奮孤束核阿片受體 →抑制血管運動中樞 3）抑制呼吸 →CO2↑→腦血管擴張 ： Clinical Uses ： 僅用于它藥無效之劇痛。 2)分娩止痛禁用：經(jīng)胎盤、乳汁進(jìn)入胎、嬰兒體內(nèi) →窒息 、呼吸抑制；降低子宮對催產(chǎn)素的敏感性 →產(chǎn)程延長。 擴張血管 (A、 V)→心臟負(fù)擔(dān) ↓ 鎮(zhèn)靜 →消除緊張、焦慮、恐懼 →耗氧 ↓ 抑制呼吸 →緩解呼吸急促表淺 (提高呼吸效率 ) 注意：伴昏迷、休克、嚴(yán)重肺功不全、痰多、 支氣管哮喘者禁用。 Adverse Effects effect： 眩暈、惡心、便秘等，新生嬰兒易致呼吸抑制，臨產(chǎn)婦、哺乳婦禁。戒斷癥狀：煩燥不安、失眠、流涎、出汗、嘔吐、腹痛等，重者虛脫、休克、意識喪失。 成癮的治療：一般停藥 6～ 7天可脫癮，但為減輕停藥期間的戒斷癥狀，可使用成癮性較小的美沙酮和二氫埃托啡。 poisoning： 昏迷，瞳孔呈針尖樣 (晚期 可散大 )，呼吸淺、慢或不規(guī)則， BP↓等， 多死于呼衰。4025～0 Drug Interaction 、抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗組胺藥可增強或延長嗎啡的中樞抑制作用。 ，使凝血酶原時間延長。 其鎮(zhèn)痛力為嗎啡的 1/12；鎮(zhèn)咳力為嗎啡的1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯；抑制呼吸、降壓、依賴性均弱于嗎啡。 opium alkaloids 藥名 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 抑制呼吸 依賴 性 維持（ h） 用途 嗎啡 可待因 1 1/12 ++ 177。 Effects and Clinical Uses ： 為嗎啡的 1/8～ 1/10，持續(xù) 2～ 4h （ 1）各種劇痛：創(chuàng)傷、術(shù)后、內(nèi)臟絞痛 (與 阿托品合用 )、癌痛等。 ： 較弱且持續(xù)時間較嗎啡短， 2 h后開始恢復(fù)，用于治療心源性哮喘。 ：與嗎啡相似。 Adverse Effects ：口干、出汗、眩暈、嘔吐、心動過速、體位性低血壓等。 ：較嗎啡輕 (連用一周耐受、兩周成癮 ) ，短時使用。 禁忌癥同嗎啡 Drug Main features 芬太尼 美沙酮 二氫埃托啡 安那度 鎮(zhèn)痛新 曲馬朵 布桂嗪 鎮(zhèn)痛力為嗎啡的 80倍，維持 1~2h，主作麻醉輔助用藥，也常與氟哌啶合用于神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)。除用于鎮(zhèn)痛（分娩止痛除外）外，也可用于戒毒。 鎮(zhèn)痛力為嗎啡的 1/3，維持 1~2h，主用于短時鎮(zhèn)痛。用于急、慢性疼痛。主用于中度以上疼痛。鎮(zhèn)痛力較弱，不抑制呼吸，無依賴性，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。 ，抑制呼吸輕，適于慢性鈍痛。 。 0 25 止痛（慢性鈍痛） 失眠 中藥 鎮(zhèn)痛 Ⅲ . Opium Receptor Blockers 納洛酮 (naloxone) Pharmacokiics 口服因首過消除強，效力僅為注射給藥的1/50。半衰期為 1小時，故常需多次給藥。用于： ：翻轉(zhuǎn)其作用 ：誘發(fā)戒斷癥狀。 。 PGs(prostaglandins)的基本結(jié)構(gòu)是含一個五元環(huán)的二十碳不飽和脂肪酸。 Fig. Biosynthesis of PGs 細(xì)胞膜磷酯 糖皮質(zhì)激素 磷酯酯 A2 酯加氧酶 花生四烯酸 白三烯（ LTs) PG合成酶 （ 環(huán)氧酶 ） 環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG H2 TXA2合成酶 TXA2 前列環(huán)素合成酶 動脈上皮C內(nèi) PGI2 PGD2 PGE2 PGF2a 異構(gòu)酶還原酶 解熱鎮(zhèn)痛藥 血小板活化因子（ PAF） 擴張血管、增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞 增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞 COX1 COX2 生成 功能 選擇性抑制劑 固有的 生理學(xué)：保護胃腸、 調(diào)節(jié)血小板聚集（ TXA2)、 調(diào)節(jié)外周血管阻力 (PGI2)、 調(diào)節(jié)腎血流量 (PGI、 PGE) 吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康 需經(jīng)誘導(dǎo)（細(xì)胞活性素、炎性介質(zhì)） 生理學(xué)：妊娠時、 PG生成增加時。 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮 非選擇性抑制劑 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉 Compare the features of tow types of COX Drug COX1 COX2 COX2/COX1 吡羅昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 美洛昔康 雙氯芬酸 萘普生 尼美舒利 ﹤ 10 277 600 173 60 ﹤ 部份藥物對 COX1和 COX2的 IC50(?M)及 COX2/COX1的比值 antipyretic Effect ： Mechanism: 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 PG合成 升高的調(diào)定點恢復(fù)正常 體溫恢復(fù)正常 (祥見圖 2) Feature：只能使發(fā)熱的機體體溫降至正常，而不降低正常體溫 (與氯丙嗪不同 )。 Mechanism：抑制損傷或炎癥局部 PGs合成 Feature： 1) 鎮(zhèn)痛力 ﹤ 鎮(zhèn)痛藥，對銳痛、內(nèi)臟絞痛等無效。 3）作用部位主要在外周 (不排除有中樞作用的參與 )。 Fig. 痛覺 感受器 疼痛 增強其它 致痛物質(zhì) 的致炎、 致痛作用 緩激肽 5－羥色胺 組織胺 前列腺素 增敏作用 局部組織 損傷 炎癥 致痛 物質(zhì) 解熱鎮(zhèn)痛藥 （－） （－） 說明 ： （ 1） PG不僅致痛，尚可提高感覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性，也能擴 張血管，增加其通透性。 （ 3）本類藥鎮(zhèn)痛部位主要在外周，不同于鎮(zhèn)痛藥。 機理：（ 1）抑制 PG合成： （ 2）抑制溶酶體酶的釋放 （ 3）抑制 WBC活性 特點：（ 1）無特異性，只能對癥不能對因。 用途：可用于各種炎癥，包括風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 small in stomach, most in small intestine。 saturable Metabolism： (與甘氨酸、葡萄糖醛酸結(jié)合 )，劑量 ﹤ 1g時按恒比消除 t1/2 3～ 5h。 Effects and Clinical Uses 、鎮(zhèn)痛作用較強 ： 常用于發(fā)熱、感冒頭痛、慢性鈍痛，療效明顯。3～ 0對急性風(fēng)濕熱 24～ 48h退熱，并緩解關(guān)節(jié)紅、腫、痛，但需用較大量。5 qid, 療程一般 6～8w。 機理：小量：抑制 TXA2合成 大量：抑制 TXA2及 PGI2合成 (TXA2合 成酶比 PGI2合成酶對本品更敏感 ) Adverse Effects ： 上腹不適，惡心、嘔吐、消化道出血、誘發(fā)或加重潰瘍。 ： 小量：抑制 TXA2合成 →抑制血小板聚集 大量：抑制過所氧化物還原酶，抑制機體對VitK 的循環(huán)利用 →凝血酶原合成 ↓ 嚴(yán)重肝損， VitK缺乏，低凝血酶原血癥、 血友病禁用，術(shù)前一周停用。過敏者禁用。有哮喘史者禁用。長期用藥應(yīng)監(jiān)測血濃，成人≦ 200181。g/ml，一旦出現(xiàn)，停藥可恢復(fù)。 (Reye)綜合征：患病毒感染伴發(fā)熱的青少年，用本品后可發(fā)生嚴(yán)重肝功不良、急性腦水腫。故兒童患病毒感染時應(yīng)慎用本品。 ，且合用時易致消化性潰瘍，不宜合用。 、氯化銨可增強本品毒性，不宜合用。 Drug Features 對乙酰氨基酚 非那西丁 保泰松 非普拉宗 吲哚美辛 雙氯芬酸 屬苯胺類。主用于解熱鎮(zhèn)痛。其中，非那西丁毒性較大，現(xiàn)已不單獨合用。解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而消炎抗風(fēng)濕作用強而持久，主用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎。 屬吡唑酮類。不良反應(yīng)較保泰松少。為最強的 COX抑制劑之一，解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用均強， 也可抑制血小板聚集 ，但不良反應(yīng)多而重，故主用于它藥無效的風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎，頑固性發(fā)熱、嬰兒動脈導(dǎo)管閉鎖不全等。解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用均強 (強于吲哚美辛 )，不良反應(yīng)較輕，可用于多種炎癥、發(fā)熱、及慢性疼痛。有較強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用， 尤以抗炎作用突出 ，也可抑制血小板聚集。適用于治療用阿司匹林或吲哚美辛無效或不能耐受者的多種炎癥、慢性鈍痛。為 長效 、強效 PG合成酶抑制劑，其解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用均強 (與吲哚美辛相似 )而不良反應(yīng)較少。 對 COX2選擇性較高 ，