【正文】 pH。 ? pH調(diào)節(jié)劑 常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié) pH值。 ? 為了保持藥液的 pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。 ? pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。 （ 二 ） 廣義酸堿催化的影響 ? 根據(jù) BronstedLowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解稱廣義的酸堿催化 (General acidbase catalysis)或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 ? 觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。 （ 三 ） 溶劑的影響 ? 非水溶劑介電常數(shù)的對易水解藥物的穩(wěn)定性影響： lgk = lgk?? ?BA ZKZ? 以 lgk對 1/?作圖可得一直線，如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則所得直線的斜率將是負(fù)的。此時在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。 ? 相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，那么采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。 ? 溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜，需深入研究。 （ 四 ） 離子強度的影響 在制劑處方中 ， 往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲 ， 或加入鹽 （ 如一些抗氧劑 ） 防止氧化 ， 加入緩沖劑調(diào)接 pH。 因而存在離子強度對降解速度的影響： lgk = lgko + μlgklgk0 ①線： 相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受 OH催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應(yīng)速度增加； ③線： 如果藥物離子帶負(fù)電，而受 H+催化，則離子強度增加，分解反應(yīng)速度低； ②線： 如果藥物是中性分子，因ZAZB=0， 離子強度增加對分解速度沒有影響。 （ 五 ） 表面活性劑的影響 ? 一些溶劑水解的藥物 ， 加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加 ， 這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束 （ 膠團 ） ， 形成一層所謂 “ 屏障 ” ， 阻止攻擊離子進(jìn)入膠束與藥物反應(yīng) 。 但要注意 ， 表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快 ， 故須通過實驗 ， 正確選用表面活性劑 。 （ 六 ） 處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 ? 一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。如聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可的松的分解，有效期僅 6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 ? 維生素 U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。 ? 一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響，見下表。生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。 潤滑劑 pH 每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù) 硬脂酸 滑石粉 硬脂酸鈣 硬脂酸鎂 （ 一 ） 溫度的影響 ? 一般來說 ， 溫度升高 ， 反應(yīng)速度加快 。 ? 根據(jù) Van’t Hoff規(guī)則 ， 溫度每升高 10?C， 反應(yīng)速度約增加 24倍（ 僅為粗略的估計 ） 。 ? Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系 ， 是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù) 。 ? 藥物制劑在制備過程中 ， 需要加熱溶解 、 滅菌等操作 ， 應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響 ， 制訂合理的工藝條件 。 對熱特別敏感的藥物 ， 如某些抗生素 、 生產(chǎn)制品 ， 要根據(jù)藥物性質(zhì) ， 設(shè)計合適的劑型 ， 生產(chǎn)中采取特殊的工藝 ， 同時產(chǎn)品要低溫貯存 ，以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 （ 二 ） 光線的影響 ? 有些藥物分子受輻射 （ 光線 ） 作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解 (photodegradation)， 其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān) 。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì) 。 ? 光敏感藥物如硝普鈉 、 氯丙嗪 、 異丙嗪 、 核黃素 、 氫化可的松 、強的松 、 葉酸 、 維生素 A、 B、 輔酶 Q 硝苯啶等 。 ? 藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系 ， 如酚類和分子中有雙鍵的藥物 。 ? 一般對光敏感的藥物制劑 ， 制備過程中要避光操作 ， 選擇包裝甚為重要 。 這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙 ， 避光貯存 。 （ 三 ） 空氣 （ 氧 ） 的影響 ? 大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑 ， 一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中 ， 也存在著一定量的氧 。 ? 除去氧氣是防止氧化的根本措施 。 生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如 CO2或 N2， 置換其中的氧 。 ? 添加抗氧劑 (antioxidants)， 可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類 。 ? 有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果 ， 通常稱為協(xié)同劑(synergists)， 如枸櫞酸 、 酒石酸 、 磷酸等 。 焦亞硫酸鈉 （ 或亞硫酸氫鈉 ） 常用于弱酸性藥液 ， 亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液 。 ? 使用抗氧劑時 ， 還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用 。 （ 四 ） 金屬離子的影響 ? 制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。 ? 微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。 ? 要避免金屬離子的影響 ， 應(yīng)選用純度較高的原輔料 ， 操作過程中不要使用金屬器具 ， 同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸 、酒石酸 、 磷酸 、 二巰乙基甘氨酸等附加劑 ， 有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用 ， 效果更佳 。 依地酸二鈉常用量為 %%。 （ 五 ） 濕度和水分的影響 ? 空氣中濕度與物料中水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。 ? 水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，水解或氧化分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。微量的水均能加速不穩(wěn)定藥物的分解。 ? 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（ CRH%） 的大小。極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在 1%左右，水分含量越高分解越快。 ? 研究水分對藥物穩(wěn)定性影響時，一般是將樣品放在不同無機鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的環(huán)境濕度，然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項指標(biāo)，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。 （ 六 ） 包裝材料的影響 ? 包裝設(shè)計主要排除熱、光、水汽及空氣（氧