【正文】 抗真菌藥物進展 與氟康唑合理應(yīng)用 2022年 10月 黃仲義 主要內(nèi)容 ? 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介 ? 抗真菌藥物進展與分類 ? 各類抗真菌藥物臨床應(yīng)用與氟康唑合理應(yīng)用 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（一） 侵襲性真菌感染常常是醫(yī)院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率達 40%，侵襲性曲霉病病死率達 50%以上 。 真菌與哺乳動物細胞同屬于真核細胞 ,抗真菌藥物作用于真菌細胞同時也易對人體細胞產(chǎn)生毒性作用 。此外 ,臨床治療真菌感染的藥物有限、用藥劑量較大、療程長，因此不良反應(yīng)較多，毒性較大 ,成為臨床應(yīng)用抗真菌藥的主要瓶頸。 掌握各類抗真菌藥的 PK/PD特點和不良反應(yīng)，對于臨床合理選擇和應(yīng)用抗真菌藥物治療深部真菌感染至關(guān)重要。 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（二） 真菌感染的危險因素 ? 廣譜強效抗生素應(yīng)用 ? 免疫抑制劑廣泛使用 ? 癌癥患者放療、化療 ? 留置 V導管、導尿管、腦室引流管 ? 燒傷病人 ? 器官移植患者 ? 糖尿病患者 ? 艾滋病等免疫缺陷患者增多 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（三） ? 因癌癥治療后生存期延長，造血干細胞移植，實體器官移植，艾滋病，新型免疫抑制劑等導致的 易感人群增加 ? 真菌病原體模式改變 （能走動、不必臥床的患者增加？免疫抑制增加？新化療 /移植方法？留置導管？生存期更長？ ） ? 新的抗真菌藥物 侵襲性真菌感染特征改變 真菌機會感染的危險因素有哪些？ 屏障破壞 ? 念珠菌屬 ?曲霉 (肺移植 ) 暴露 ? 地方性真菌病 ? 曲霉 及其他霉菌 遺傳 ? ? 念珠菌 ? 曲霉 . 定量或定性 中性粒 細 胞功能障礙 ? 念珠菌屬 ? 曲霉 及其他霉菌 細 胞介 導 免疫缺陷 ? 隱 球菌 ? 地方性真菌病 代 謝 ? 念珠菌 ?毛霉菌病 （高血糖） ? 曲霉 (鐵過載 ) 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（四） 真菌感染對嚴重敗血癥結(jié)局的影響：一項在外科危重病患者中進行的多中心配對隊列研究 (中國 ) Xie et al. Crit Care 2022。12:19. 病原體 菌株數(shù) (n [%]) 白色念珠菌 58 (58) 熱帶念珠菌 17 (17) 光滑念珠菌 15 (15) 近平滑念珠菌 3 (3) 曲霉 3 (3) 其他或未分型 4 (4) ? 318名 敗 血癥患者中， 90名 (%)發(fā) 生侵 襲 性真菌感染 (n=100 培養(yǎng)陽性 ) ? 真菌感染 導 致 ICU時間 延 長 3倍 (P)。住院 費 用 2倍 (P=)。死亡率上升 ( vs. %, P) 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（五） 侵襲性念珠菌病的發(fā)病機制 無疾病 培養(yǎng) / 抗原 癥狀和體征 培養(yǎng) / 組織 病理學 預 后 預 防 搶 先治 療 經(jīng)驗 性治 療 粗死亡率 40% 確 診 治 療 發(fā) 病率 / 死亡率 廣 譜 抗生素 導 管 嗜中性粒 細 胞減少癥， 腎 上腺皮 質(zhì) 激素 手 術(shù) 等 如果 12小 時 內(nèi) 未開始抗真菌 療 法 院內(nèi)死亡率將翻番 * * Morrell et al. Antimicrob Agent Chemother 2022。49。3640. G實驗 , PCR 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（六） Pfaller, et al, J Clin Micro, Jan 2022, Vol. 46, No. 1, p. 150156 菌株分布 (ARTEMIS):血液中念珠菌分離結(jié)果 亞太國家 歐洲 拉美 北美 菌株 (958) (1787) (1112) (1489) 白色念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 熱帶念珠菌 克柔念珠菌 高里念珠菌 葡萄牙念珠菌 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（七） 念珠菌 兩性霉素Ba FLUC ITRA VOR 棘白菌素 白色念珠菌 S S S S S 熱帶念珠菌 S S S S S 近平滑念珠菌 S S S S SNS? 平滑念珠菌 SI SDDR SDDR SSDD S 克柔念珠菌 SI R SDDR S S 葡萄牙念珠菌 SR S S S S A無確立斷點 Adapted from Pappas et al. Clin Infect Dis. 2022。38:161189. 念珠菌菌群藥敏特征 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（八） 侵襲性真菌病的抗真菌療法 細 胞膜 真菌主要使用麥角固醇代替膽固醇 ?兩性霉素 B （ 1958 ） ?酮 康 唑 （ 1982 ） ?氟康 唑 ，伊曲康 唑 （ 1990年） ?脂 質(zhì) 體兩性霉素 B制 劑 （ 19951997年） ? 伏立康 唑 (2022) ? 泊沙康 唑 (2022) 細 胞壁 哺乳 動 物 細 胞缺乏葡聚糖，幾丁 質(zhì) 聚合物 組 成的 細 胞壁 結(jié) 構(gòu) ?卡泊芬 凈 （ 2022 ） ?米卡芬 凈 (2022) ?阿 尼芬 凈 (2022) DNA 合成 與哺乳 動 物 細 胞相比，某些化合物可 優(yōu) 先被真菌激活，從而抑制了 DNA合成 ?氟胞 嘧啶 （1973） 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（九） 院內(nèi)真菌感染發(fā)病率逐年上升 Martin GS et al. N Engl J Med 2022。348:154654. 150000 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2022 5000 10000 15000 25000 75000 225000 革蘭陰性菌 革蘭陽性菌 真菌 0 年 膿毒血癥患者數(shù)(例) 一項對 10,319,418例膿毒血癥患者進行的持續(xù) 22年的回顧性研究結(jié)果 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十） 念珠菌感染的發(fā)病率及死亡率均較高 近 20年來，念珠菌血癥的發(fā)病率升高約 487％ OstroskyZeichner L et al. Crit Care Med. 2022。34:857863. *所有患者 (包括其他疾病患者 ) 10/100000* 487％ 2500 10 20 30 40 1000 5000 0 總體念珠菌血癥患者數(shù)(例) 侵襲性念珠菌病歸因死亡率約 40％ 50% 20年前 如今 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十一） 念珠菌是 ICU中最常見的致病真菌 ICU患者發(fā)生念珠菌感染的比例較內(nèi)科及外科病房高 10倍 OstroskyZeichner L et al. Crit Care Med. 2022。34:857863. 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十二） 近 5年，非白色念珠菌感染的累計發(fā)病率達 60％ 1. Bassetti M et al. BMC infect dis. 2022。6:2127. 一項自 19992022年，對 ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結(jié)果 1 40% 23% 15% 9% 13% 白色念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 熱帶念珠菌 其它 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十三） 非白色念珠菌感染比例逐年增加 Bassetti M et al. BMC infect dis. 2022。6:2127. 一項自 19992022年，對 ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結(jié)果 10 20 30 40 0 1999 2022 2022 2022 2022 年 非白色念珠菌 白色念珠菌 菌株數(shù)(株) 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十四） 曲霉的發(fā)病率遠高于臨床實際所見，相關(guān)死亡率高達 80% 一項自 2022年 2022年對 1850例入住 ICU無惡性腫瘤患者的回顧性隊列研究結(jié)果 Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2022。170:621–625. 0%20%40%60%80%發(fā)病率 尸檢檢出率 % 127/1850 27/46 59% 百分率(%) 百分率(%) 0%20%40%60%80%80% 死亡率 71/89 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十五） 界定易發(fā)生非白色念珠菌 /曲霉感染的高危人群 ，結(jié)合 ICU常規(guī)檢測手段 ， 早期獲取真菌感染線索 ，是挽救患者生命的有效手段 侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十六） 侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類 多部位念珠菌定植 長時間激素治療 多器官功能衰竭 * COPD 血液惡性腫瘤患者 廣譜抗生素的使用 外科手術(shù) 糖尿病 中心靜脈插管 OstroskyZeichner L et al. Crit Care Med. 2022。34:857863. Meersseman W et al. Clin Infect 。 45:205–16 曲霉感染的高危因素 曲霉 /念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素 真菌感染的高危人群分類 *包括肝，腎，心臟功能衰竭 非中性粒細胞缺乏 ?疾病分類 ?COPD ?多器官功能衰竭 ?膿毒血癥 ?治療方法分類 ?激素治療 ?既往使用廣譜抗生素 ?中心靜脈插管 ?腹部外科手術(shù) ?使用呼吸機 ?患者狀態(tài) ?血流動力學狀態(tài) 嚴重粒細胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住 ICU 多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十七） 入住 ICU與非白色念珠菌及曲霉感染具有較高的相關(guān)性 1. Shorr