【正文】 ? 伏立康唑注射劑是以二丁醚硫 β －環(huán)糊精（ S β ED)為賦形劑的粉針劑。 ? 因此給予推薦的負(fù)荷劑量（靜脈滴注和口服）后， 24小時(shí)內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。 ? 非線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn) ? 1) . 藥物消除不遵守一級(jí)動(dòng)力學(xué)，遵守米氏方程 ? 2) . 藥物消除半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng) ? 3) . AUC與劑量不呈正比，當(dāng)劑量增加， AUC顯著增加 ? 4). 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不與劑量成正比 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十六） T1/2 AUC 劑量 劑量 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十七） 4 .伏立康唑的一般動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) ? 由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性。 ? 伏立康唑主要在肝臟代謝，代謝酶主要是 CyP2C19，次要代謝酶為 CyP2C9和 CyP3A4，腎排泄原形藥物 5%。 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十四） 三 .藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) ? 伏立康唑有口服及靜脈給藥兩種劑型，口服生物利用度達(dá) 90％以上，吸收受食物影響。由于酶基因多態(tài)性， CYP2C19具有較大個(gè)體間差異，在種族有快慢代謝，個(gè)體間個(gè)體內(nèi)也有較大代謝差異 ? 口服給藥吸收受胃內(nèi)環(huán)境影響大 ? 藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響 伏立康唑（一） 概述 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十一） 一、構(gòu)效關(guān)系 NNNC H2CFFC HH O C H3NNF提高對(duì)曲菌靶酶的親和力 提高在體內(nèi)的抗菌活性 提高對(duì)曲菌和白色念珠菌 CyP45014DM的活性 100倍 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十二） ? 三唑類氟康唑的衍生物 ， 屬于第二代三唑類抗真藥 ， 抗菌譜較氟康唑 、 伊曲康唑廣 ， 對(duì)曲霉菌屬 ， 念珠菌屬 ， 隱球菌屬 ，皮炎芽生菌 、 和孢子菌等特別是對(duì)耐氟康唑白念珠菌 ， 非白念珠菌屬及曲霉菌屬均具有良好的抗菌作用 。前者血濃應(yīng) ＞ 1ug/ml，后者應(yīng)在 ? 在預(yù)防性應(yīng)用中血濃度應(yīng) ＞ ，可降低感染發(fā)生率 ? 測(cè)定方法以 HPLC法為主，可避免羥基伊曲康唑測(cè)定誤差。而血濃 ≤ ，成功率僅為 4448% ? 組織胞漿病治療指南建議穩(wěn)態(tài)隨機(jī)血清濃度應(yīng)不低于 1ug/ml ? 曲霉治療指南由于曲霉治療周期長(zhǎng)，故采用伊曲康唑治療應(yīng)測(cè)定口服后 24hr血濃度。 16例服用伊曲康唑 400600mg/日，穩(wěn)態(tài)伊曲康唑血濃度差異達(dá) 15倍 伊曲康唑 概述 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十一） ? 吸收 ? 生物利用度 55%，但有劑型差異，溶液劑吸收大于膠囊劑 ? 食物影響：食物可促進(jìn)膠囊劑吸收，但降低溶液劑吸收 ? 分布 ? 蛋白結(jié)合率： 99% ? 由于本品脂溶性，可穿透各種組織中，組織中濃度可達(dá)血濃度3倍 ? Vd 11L/Kg ? 代謝 ? 經(jīng) P4503A4肝內(nèi)廣泛代謝，代謝物超過 30種 ? 30種代謝物羥基伊曲康唑?yàn)榛钚源x物 伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十二） ? 排泄 ? 總體清除率 381ml/分 ? 腎： ? 靜脈注射劑劑型中賦形劑： 8090%經(jīng)尿排出。療程根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定．但對(duì)隱球菌腦膜炎，療程一般至少為 6—8周 可口服給藥。而當(dāng) AUC/MIC ＜ 25時(shí)，僅有 47% 氟康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十三） ? 現(xiàn)資料不多 ? 39例 IFI 劑量為 8002022mg/日 共有 11/39出現(xiàn) ADR 情況如下： ? 8例肝功能異常 ? 2例消化道反應(yīng) ? 1例多形性紅斑 ? 3列劑量＞ 2022mg/日均產(chǎn)生神經(jīng)毒性，該劑量組病員穩(wěn)態(tài)血濃度高達(dá) 氟康唑 血濃與不良反應(yīng)關(guān)系 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十四） ? 血濃測(cè)定方法眾多， HPLC、 GC和生物分析法，但非常規(guī)應(yīng)用 ? 借助其動(dòng)力學(xué)參數(shù)及劑量、血濃、 AUC數(shù)據(jù)接前述藥效學(xué)要求計(jì)算與選用劑量 ? 應(yīng)根據(jù)患者病情情況、器官功能資料選用預(yù)估血濃 結(jié)論：不支持常規(guī)檢測(cè)氟康唑血濃度 氟康唑血濃鑒定臨床意義 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十五） 抗真菌藥物 PK/PD研究 Antifungals effect PAE PK/PD Target Triazoles Static/? + Time A/M 25 5FC Static/? +/ Time TM2550 AmB Fungicidal + Con C/M Ech Candida Fungicidal + Con C/M aspergillus Fugistatic +/ Con/time 310 氟康唑 PK與 PD (一 ) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十六） PK/PD分類：時(shí)間依賴性且 T1/2和 PAE較長(zhǎng)藥物 ?抗真菌作用與 24hAUC/MIC (AUIC) 最為相關(guān) ?氟康唑： 24hAUC/MIC (AUIC)與抗真菌療效最為相關(guān)， AUIC＝ 20～ 25時(shí)療效最佳。 、非存活組為 177。 ? 三 .氟康唑每日給藥一次，其 t1/2為 30h則達(dá)到穩(wěn)態(tài)后 Dmax=， Dmin= 氟康唑藥動(dòng)學(xué) (五 )氟康唑的半衰期與給藥方案 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（八） 治療藥物濃度要求 ? 腦膜炎 ug/ml ? 真菌感染 ug/ml 氟康唑藥效學(xué) (一 ) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（九） 抗菌譜 ? 白色念珠菌 ? 光滑念珠菌 (多數(shù)菌株中敏 ) ? 近平滑念珠菌 ? 熱帶念珠菌 ? 新型隱球菌 氟康唑藥效學(xué) (二 ) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十） ? 念珠菌屬 ?高敏 ≤ 8 ug/ml ?中敏 1632 ug/ml ?耐藥 64 ug/ml ? 新型隱球菌 ug/ml 氟康唑藥效學(xué) (三 ) MIC值 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十一） ? 劑量與血濃度關(guān)系 ? 單次 400mg (Range:) ? 單次 400mg滴注 2hr（因氟康唑最大滴速 200mg/小時(shí)） ? 510天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，如首日 用單次日劑量，日應(yīng)用兩次，可在第二天即接近穩(wěn)態(tài) ? AUC ? 口服 100mg混懸劑 AUC為 105mg/L/hr ? 200mg栓劑 AUC為 151mg/L/hr ? 22個(gè)老人單次口服 50mg AUC為 177。 － dc/dt＝ KCn， n=1，一級(jí)動(dòng)力學(xué) K為消除速率常數(shù) lnC t 氟康唑藥動(dòng)學(xué) (四 ) 速率過程 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（七） ? 一 .平均穩(wěn)態(tài)血濃度（ Css）需 5～ 6個(gè) t1/2，氟康唑 t1/2＝ 30h，相當(dāng)于 ~，約 1周達(dá)穩(wěn)態(tài)。 ? 排泄 ： ? 80%原型 ,11%代謝物經(jīng)腎排泄 氟康唑藥動(dòng)學(xué) (二 )氟康唑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五） ? 氟康唑組織 /血漿濃度比 水皰液 1 唾液 1 腦脊液 痰液 1 指甲 1 陰道液 正常皮膚 10 陰道組織 1 尿液 10 ? 蛋白結(jié)合率 1112% ? 分布容積 L/kg 氟康唑藥動(dòng)學(xué) (三 )分布 各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六） ? 線性動(dòng)力學(xué) （ 一級(jí)動(dòng)力學(xué) ） ? A、 定比消除 ? 定比消除 ， 其消除速度與體內(nèi)藥量的一次方呈正比 ， 所以亦稱定比消除 ， 其量 （ lnC）－時(shí) （ t） 曲線呈直線 。 ? 分布廣泛 ? 親脂性與親水性得到相對(duì)的平衡 ，分配性好，所以在 體內(nèi)能廣泛分布 ，特別是在 腦脊液中能達(dá)到血濃度的 60～ 80％ 。 抗真菌藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)必要性 抗菌藥物進(jìn)展與分類（十九） 一、氟康唑的構(gòu)效關(guān)系 1．氟康唑主要是一種低脂溶性藥物，與同為第一代的三唑類伊曲康唑等高脂溶性唑類藥物相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有分配性好的優(yōu)點(diǎn)。首先，氟胞嘧啶監(jiān)測(cè)已有充分臨床資料，其它個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異較大，三唑類藥物的監(jiān)測(cè)對(duì)劑量選擇具有重要意義。47:117986 [2]Andes D,Infect Des clin North Am 2022。 3. 三氮唑的 4位 N原子與靶酶 CyP45014DM上的鐵原子以共價(jià)鍵結(jié)合，抑制了靶酶的催化活性。 3. 都有一個(gè)與中心 C原子相連接的 4位鹵代苯基，鹵代的規(guī)律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。 三唑類抗深部感染真菌藥的分類 抗菌藥物進(jìn)展與分類（六） ? 三氮唑類的基本結(jié)構(gòu)為 NNN C H2C R1R2XX抗菌藥物進(jìn)展與分類（七） 目前臨床應(yīng)用或正在研究的三氮唑類按其結(jié)構(gòu)類型可分為兩類 氟康唑類（芳基三氮唑丙醇衍生物） FFNNN C H2CO HC H R抗菌藥物進(jìn)展與分類（八） 3位側(cè)鏈： ? 氟康唑 R＝ ? 伏立康唑＝ ? 雷伏康唑＝ （次甲基三唑） （乙基 5‘氟嘧啶） （乙基氰基噻唑） 抗菌藥物進(jìn)展與分類（九） 氟康唑類（苯乙基三唑類） 短鏈三唑類 （ 3位側(cè)鏈， 1－ 2個(gè)芳香環(huán)） （三唑環(huán)） （ 5‘氟嘧啶） （氰苯噻唑） 抗菌藥物進(jìn)展與分類（十） 伊曲康唑類（芳基乙基三氮唑環(huán)戊縮酮）類化合物 （環(huán)戊縮酮） 抗菌藥物進(jìn)展與分類（十一） 伊曲康唑類（苯乙基環(huán)氧戊環(huán)三唑類） 長(zhǎng)鏈三唑類（ 3位側(cè)鏈， 4－ 5個(gè)芳環(huán) ） 抗菌藥物進(jìn)展與分類（十二） 兩類抗真菌藥物化學(xué)