【正文】 1 細(xì) 胞 與 疾 病 周 愛 玲 2 成人機(jī)體約含有 6 1013個細(xì)胞 新生嬰兒機(jī)體含有 2 1012個細(xì)胞 細(xì)胞 細(xì)胞膜：又稱質(zhì)膜 (plasmalemma)或漿膜 細(xì)胞漿：高爾基體、溶酶體、線粒體、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等 細(xì)胞核：由雙層的核膜包著。 3 第一部分 生物膜與疾病 第二部分 細(xì)胞損傷與保護(hù) 4 第一部分 生物膜與疾病 細(xì)胞膜 、 細(xì)胞器膜及核被膜統(tǒng)稱為生物膜 。 生物膜在細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能中起關(guān)鍵作用 ，它不僅起分割膜內(nèi) 、 外兩部分和屏障的作用 ，而且參與所有生命過程 。 5 第 1節(jié) 生物膜的組成、結(jié)構(gòu)和功能 生物膜由膜蛋白、脂質(zhì)和糖組成。 蛋白質(zhì)約占 30%～ 40% 按照蛋白質(zhì)在膜內(nèi)的部位 內(nèi)在蛋白 (整合蛋白 integral protein) 外在蛋白 (peripheral protein)。 按膜蛋白的化學(xué)組成 糖蛋白 非糖結(jié)合蛋白 一、生物膜的組成 6 一、生物膜的組成 脂質(zhì)約占 40%～ 50%： 磷脂 Phospholipid) 糖脂 (glycolipid) 類固醇 (steroid) 糖占 1%～ 5%： 糖蛋白 糖脂 不同的細(xì)胞其組分差異很大。 7 二、生物膜的結(jié)構(gòu) ① 磷脂雙分子層和蛋白質(zhì)或其復(fù)合體排成相互交替的鑲嵌面； ②膜內(nèi)在蛋白質(zhì)與磷脂以疏水鏈結(jié)合在形成穩(wěn)定的膜結(jié)構(gòu)中起主要作用； ③分布于膜兩側(cè)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖類等組分和性質(zhì)是不同的，脂質(zhì)雙分子層可以彼此單獨(dú)運(yùn)動； ④膜結(jié)構(gòu)具有相對流動性。隨著環(huán)境條件變化，脂質(zhì)分子的晶態(tài)和液晶態(tài)是互變的； ⑤膜中各種組分在細(xì)胞中經(jīng)常處于不斷更新的狀態(tài)； ⑥膜中各種組分的排列是不對稱的。 8 膜的骨架蛋白 細(xì)胞膜上有蛋白質(zhì)組成的骨架網(wǎng) 。 紅細(xì)胞骨架蛋白包括血影收縮蛋白 、 肌動蛋白 、內(nèi)收蛋白 、 原肌球蛋白 、 、 錨蛋白 。 由收縮蛋白和肌動蛋白的協(xié)調(diào)作用 ， 維持正常紅細(xì)胞的 圓盤形 。 由血影收縮蛋白與肌動蛋白 、 錨蛋白間的相互作用 ， 具有高度的 變形性 。 9 三、生物膜的功能 1. 細(xì)胞膜能分割和維持細(xì)胞的形態(tài)； 2. 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式可分為：被動轉(zhuǎn)運(yùn) （ 簡單擴(kuò)散 、 易化擴(kuò)散 ） 、 主動轉(zhuǎn)運(yùn) （ 鈉鉀泵 、 鈣泵 、 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn) ） ； 3. 能量轉(zhuǎn)換：物質(zhì)代謝氧化過程在線粒體內(nèi)膜完成 。 呼吸鏈的組分分布在線粒體內(nèi)膜上 ， 包括 NADH脫氫酶和鐵硫蛋白 、 輔酶 Q以及細(xì)胞色素體系； 4. 識別和信息傳遞：細(xì)胞對異物的識別及細(xì)胞與細(xì)胞之間的識別 ， 起主要作用的是質(zhì)膜上的 糖蛋白及糖脂 。 神經(jīng)遞質(zhì) 、 激素 、 各種體液因素 、 藥物等與細(xì)胞膜的 受體 、 酶 相互作用 ， 通過細(xì)胞信號傳遞系統(tǒng)才能產(chǎn)生代謝變化和功能效應(yīng)； 5. 與細(xì)胞運(yùn)動 、 分化等有關(guān) 。 10 第 2節(jié) 生物膜與疾病的關(guān)系 許多疾病可出現(xiàn)膜的異常變化，以膜脂或膜蛋白的改變?yōu)橹?，包括結(jié)構(gòu)和功能的異常。 這些變化可能是某些疾病的發(fā)病環(huán)節(jié)或后果，因此，有人提出 “ 膜病 ” 的概念。其中研究最多的是紅細(xì)胞膜病。 11 一、紅細(xì)胞膜異常為主的疾病 （一）原發(fā)性紅細(xì)胞膜異常的疾病 1．遺傳性球形紅細(xì)胞癥： 12 一、紅細(xì)胞膜異常為主的疾病 1．遺傳性球形紅細(xì)胞癥： 是紅細(xì)胞 膜骨架蛋白異常 引起的遺傳性溶血病。特點(diǎn)：外周血中有較多的球形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞滲透性增加，表現(xiàn)為貧血、黃疸和脾腫大。 紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性主要取決于膜骨架蛋白的結(jié)構(gòu)和功能； 發(fā)病機(jī)制 ： 由于紅細(xì)胞 膜蛋白基因 異常引起的分子病變，主要涉及收縮蛋白、錨蛋白、 42蛋白和帶 3蛋白； ① 膜蛋白 異常 導(dǎo)致 膜骨架蛋白和膜脂質(zhì)雙層的 垂直 連接障礙 ，雙層 脂質(zhì) 不穩(wěn)定，使未被膜骨架 蛋白 支持的 脂質(zhì) 以出芽形式形成囊泡而丟失。膜脂質(zhì)的丟失使紅細(xì)胞表面積減少，表面積和體積降低， 細(xì)胞變成球形， 使變形性減退 。 （一）原發(fā)性紅細(xì)胞膜異常的疾病 13 1．遺傳性球形紅細(xì)胞癥 ： 發(fā)病機(jī)制 ： ②膜收縮蛋白 由 α 鏈和 β 鏈組成， 該病在膜收縮蛋白 β 鏈的 N末端有缺陷 ，使膜骨架蛋白各組分之間或骨架之間的 結(jié)合 障礙，膜的穩(wěn)定性降低、易碎裂； ③ 收縮蛋白 α 亞單位量的減少 和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)； ④紅細(xì)胞膜骨架蛋白異常，通透性增加，使被動性鈉鹽內(nèi)流增加；Na+K+ATP酶活性降低，使 Na+、 K+轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常，使細(xì)胞內(nèi) Na+濃度增加； ⑤球形細(xì)胞內(nèi) ATP相對缺乏，膜上 Ca2+Mg2+ATP酶受到抑制，鈣沉積在膜上，使膜的 柔韌性降低 。 （一）原發(fā)性紅細(xì)胞膜異常的疾病 14 紅細(xì)胞呈橢圓形，橫徑縮短，長徑增大，正常人橢圓形紅細(xì)胞也可高達(dá) 15%。這種紅細(xì)胞多見于遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥，這種紅細(xì)胞至少占 25%，一般要高于 25%50%才有診斷價值。 （一）原發(fā)性紅細(xì)胞膜異常的疾病 2．遺傳性橢圓形紅細(xì)胞癥：原發(fā)病變是膜骨架的異常 15 2． 遺傳性橢圓形紅細(xì)胞癥：原發(fā)病變是膜骨架的異常 特點(diǎn)：外周血中有大量的橢圓形成熟紅細(xì)胞 。 多數(shù)病人紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性及可變形性減低 、 機(jī)械脆性增加 ， 易于破裂； 該病膜骨架蛋白各組分 含量無異常 ， 但紅細(xì)胞膜中的收縮蛋白 結(jié)構(gòu)異常 ，主要涉及膜骨架 水平方向 連接的蛋白 ， 即膜收縮蛋白 、 肌動蛋白 、 蛋白 膜收縮蛋白 。 這些蛋白不能相互連接形成四聚體 ， 使膜骨架的穩(wěn)定性降低； 當(dāng)細(xì)胞經(jīng)過微循環(huán)時 ， 隨著血液的流動 ， 膜骨架蛋白發(fā)生重新連接而變成橢圓形 。 當(dāng)外力去除后卻不能恢復(fù)正常 ， 成為永久性的橢圓形細(xì)胞 。另外 ， 有些病人可能是由于膜骨架蛋白不同組分如區(qū)帶 3蛋白之間的聯(lián)接有缺陷 。 （一）原發(fā)性紅細(xì)胞膜異常的疾病 16 （二）繼發(fā)性紅細(xì)胞膜異常所致溶血 1． 紅細(xì)胞膜的氧化損傷 ① 自由基等對紅細(xì)胞膜的氧化作用使膜脂質(zhì)和膜蛋白組分改變 ， 一些膜酶活性下降 ， 變形性減低 ， 脆性增加 ， 易于破裂； ② 血紅素的氧化產(chǎn)物 —— 高鐵原卟啉有破壞紅細(xì)胞膜造成溶血的作用； ③ 凡能加速血紅蛋白氧化的化學(xué)物質(zhì)或藥物都可促使更多的超氧化物形成； ④ 紅細(xì)胞有對抗氧自由基以防止被氧化的酶系統(tǒng)和物質(zhì) ， 如超氧化物歧化酶 、 過氧化氫酶 、 谷胱甘肽過氧化物酶 、 谷胱甘肽 、 維生素 E等 。 若這些自然保護(hù)機(jī)制有缺陷或活性氧的衍生物過多 ， 對血紅蛋白和紅細(xì)胞都可造成不可逆性損傷 。 17 1．紅細(xì)胞膜的氧化損傷 ⑤ 其他： 血紅蛋白異常 、 酶缺陷等 ， 使紅細(xì)胞膜易遭受氧化也可使紅細(xì)胞破裂 、 造成溶血； 、 磷脂酰乙醇胺 （ PE） 減少 ， 膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng) 、 丙二醛生成增加； 6磷酸脫氫酶缺乏病人的紅細(xì)胞膜脂質(zhì)中 PE減少 ， 膜蛋白分子間形成聚合體 ， 使紅細(xì)胞可變形性減低 、 壽命縮短； ， 血銅急劇增高 ，銅可催化超氧及過氧化物的形成 ， 也可發(fā)生嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血 。 18 （二）繼發(fā)性紅細(xì)胞膜異常所致溶血 2．嚴(yán)重肝病患者有紅細(xì)胞膜病變 肝病患者的紅細(xì)胞膜的膽固醇 /磷脂酰膽堿 （ PC） 的比值增加 ， 因此膜流動性降低 、 細(xì)胞變形性減低 。 ： 紅細(xì)胞呈刺狀 、 壽命縮短 ， 主要是膜膽固醇增加 。 由于肝產(chǎn)生了不正常的低密度脂蛋白可將較多的膽固醇運(yùn)載給紅細(xì)胞 ， 使膜膽固醇增高 ， 膜脂質(zhì)流動性減低 ， 同時影響 膜脂質(zhì)和膜蛋白的關(guān)系 、 膜蛋白的排列組合和膜收縮蛋白的磷酸化 。 這種紅細(xì)胞變形性減低 ， 易在脾內(nèi)破壞； ： 患者有刺狀紅細(xì)胞所致溶血 ， 紅細(xì)胞膜膽固醇含量增高 。 有些膽道閉塞癥病人 ， 血清中膽固醇酯減少 ， 游離膽固醇及膽堿卵磷脂均增加 。 過多的脂質(zhì)可載入紅細(xì)胞膜 。 膽道阻塞解除后 ， 此脂質(zhì)變化消失而恢復(fù)正常 。 19 （二）繼發(fā)性紅細(xì)胞膜異常所致溶血 3．有些藥物、毒素 (如含磷脂酶 A2的蛇毒和蜂毒 )、抗原抗體反應(yīng)均可引起膜損傷，甚至造成嚴(yán)重溶血。 20 二、補(bǔ)體與細(xì)胞膜損傷 補(bǔ)體攻膜復(fù)合體 補(bǔ)體分子活化組裝成導(dǎo)致細(xì)胞溶破 C5b～ C9被稱為攻膜復(fù)合體(membrane attack plex， MAC)， 引起細(xì)胞膜的不可逆損傷 。 組成 MAC的蛋白質(zhì)有五個： C5b、 C C C8及 C9， 它們單獨(dú)均不能與磷脂結(jié)合 ， 沒有溶血活性 ， 組裝后獲得了 嗜脂性 ， 插入膜內(nèi)形成孔道 ，也可將膜拆散； MAC的大小及組成并不均一 ， 若 C9數(shù)目少 ， 不出現(xiàn)膜性損傷 ， 若 C9數(shù)目多 ， 膜損傷即可出現(xiàn)； MAC對膜磷脂的強(qiáng)烈疏水作用可以擾亂有序的脂質(zhì)分子間的協(xié)同作用 ，導(dǎo)致雙層脂重新取向 ， 并采取相應(yīng)的構(gòu)型 。 這樣在各脂相交界處出現(xiàn)結(jié)構(gòu)缺陷 ， 允許離子跨膜穿行 ， 失去通透屏障作用 。 21 三、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH) PNH是一種獲得性慢性溶血性貧血 。 臨床表現(xiàn)以與睡眠有關(guān)的 、 間歇發(fā)作的血紅蛋白尿為特征 ， 伴有全血細(xì)胞減少或反復(fù)血栓形成； 是由于骨髓損傷 ， 使造血干細(xì)胞基因突變 ， 在紅細(xì)胞膜上缺乏 抑制補(bǔ)體激活及膜反應(yīng)性溶解的蛋白質(zhì) 。 引起的紅細(xì)胞 、 粒細(xì)胞 、 血小板以及紅系和粒系的前體細(xì)胞都對補(bǔ)體敏感 。 特別是紅細(xì)胞對補(bǔ)體異常敏感； PNH細(xì)胞膜上有多種蛋白質(zhì)的缺陷 ， 其中有許多是補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白； 22 三、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH) 1． 衰變加速因子 (DAF)：是存在于血細(xì)胞 (紅細(xì)胞 、 白細(xì)胞 、 血小板 )膜上的一種糖蛋白 ， 可同 C2競爭與C4b的結(jié)合 ， 抑制 C3轉(zhuǎn)化酶形成 ， 并促進(jìn)其分解 ， 從而 抑制 MAC的形成 ， 使細(xì)胞免受補(bǔ)體的損傷 。 PNH除紅細(xì)胞外 ， 粒細(xì)胞 、 血小板 ， 甚至淋巴細(xì)胞上也有 DAF的缺陷； 致細(xì)胞對補(bǔ)體異常敏感； 2． C8結(jié)合蛋白 ：存在于正常紅細(xì)胞 、 血小板膜上 。 其主要作用是與自身或同種異型的 C8分子結(jié)合 ， 封閉C5b8的 C8結(jié)合位點(diǎn) ， 從而 抑制 MAC的形成 。 PNHⅢ 型紅細(xì)胞膜上缺乏 C8結(jié)合蛋白 。 補(bǔ) 體 調(diào) 節(jié) 蛋 白 缺 陷 23 三、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH) 3． 膜反應(yīng)性溶解抑制因子 (MIRL)：存在于正常紅細(xì)胞膜上 ， 能抑制結(jié)合在細(xì)胞膜上的 C5b7再與 C7結(jié)合 ， 從而 抑制 MAC的形成 。 PNHⅢ 型和 Ⅱ 型紅細(xì)胞膜皆存在 MIRL的缺陷 ， 導(dǎo)致紅細(xì)胞對補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解敏感 。 PNH異常血小板缺乏 MIRL， 因此