【正文】 通透性 。 細(xì)胞膜兩側(cè) H+濃度差可激活 Na+/H+交換蛋白 ， 促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) H+排出 ， 而使細(xì)胞外 Na+內(nèi)流 。 64 （ 1） Na+/Ca2+交換異常： ② 細(xì)胞內(nèi)高 H+對(duì) Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活： ? 缺血期 ， 由于無(wú)氧代謝使 H+生成增多 ， 組織間液和細(xì)胞內(nèi) H+明顯增多 。 Na+/Ca2+交換蛋白何時(shí)由 正向轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)為 反向轉(zhuǎn)運(yùn) ？ 由于 Na+/Ca2+交換蛋白的激活。 62 細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制 （ 1） Na+/Ca2+交換異常： 生理?xiàng)l件下， Na+/Ca2+交換蛋白以 正向轉(zhuǎn)運(yùn) 的方式使細(xì)胞外Na+進(jìn)入細(xì)胞，胞漿 Ca2+運(yùn)出細(xì)胞，（交換比例為 3 個(gè) Na+交換1個(gè) Ca2+）。 自由基還可以通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子 NFκ B等 ， 促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá) ， 進(jìn)而加速細(xì)胞損傷 ， 甚至引起細(xì)胞凋亡或死亡 。 3. 破壞核酸及染色體 ： 自由基可以引起 DNA氧化 ， 造成堿基片段缺失 、基因突變等 。 此時(shí) ， 線(xiàn)粒體損傷是可逆的 。 脂質(zhì)過(guò)氧化物可造成蛋白質(zhì) （ 包括酶 ） 的變性和功能喪失 。 59 1. 生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng) （ 破壞細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu) ） ① 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)： 膜的液態(tài)性 、 流動(dòng)性降低 ， 通透性增加 ， 細(xì)胞 外 Ca2+內(nèi)流增加； ② 間接抑制膜蛋白功能：使膜脂質(zhì)之間形成交聯(lián)和聚合 ， 使 離子泵失靈 和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙； ③ 促進(jìn)自由基和其他生物活性物質(zhì)生成：激活磷脂酶 C、 磷脂酶 D， 分解膜磷脂 ， 催化花生四烯酸代謝反應(yīng) ， 在增加自由基生成和脂質(zhì)過(guò)氧化的同時(shí) ， 形成多種生物活性物質(zhì) ， 如前列腺素 、 血栓素 、 白三烯等 ，促進(jìn)損傷； ④ 線(xiàn)粒體功能受損 —— ATP生成減少。 H2O O2 e e+2H+ e+H+ e+H+ H2O 55 氧自由基生成增多的機(jī)制 黃嘌呤氧化酶形成增多 中性粒細(xì)胞 :呼吸爆發(fā) 線(xiàn)粒體功能受損 56 XO形成增多 ATP 次黃嘌呤 黃嘌呤 O2 XO 尿酸 XD XO Ca++ + + H2O2 .O2 + + H2O2 .O2 OH. 缺血期 再灌注期 57 中性粒細(xì)胞 : 呼吸爆發(fā)（氧爆發(fā)）：再灌注期組織重新獲得 O2供應(yīng)，激活的中性粒細(xì)胞耗氧量顯著增加，產(chǎn)生大量氧自由基，稱(chēng)呼吸爆發(fā)。 NO 非脂質(zhì)氧自由基 氧自由基 非自由基物質(zhì) 活性氧 活性氧：是指一類(lèi)由氧形成的、化學(xué)性質(zhì)較 基態(tài)氧活潑的含氧代謝物質(zhì)。 1O2和 H2O2 脂質(zhì)氧自由基 ： LO 基因表達(dá)的改變 52 （二）自由基介導(dǎo)的細(xì)胞損傷 概念與類(lèi)型 自由基（ free radical）： 是在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。 細(xì)胞膜功能障礙 51 （一）缺血 /缺氧介導(dǎo)的細(xì)胞損傷 可逆性細(xì)胞損傷通常累及細(xì)胞膜和細(xì)胞漿 ，細(xì)胞核在形態(tài)上能維持完整性 ， 但對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控已出現(xiàn)變化； 缺氧可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)糖酵解的酶 ， 如磷酸丙糖脫氫酶表達(dá)增加；誘導(dǎo)熱休克蛋白的表達(dá)；促進(jìn)細(xì)胞因子 、 生長(zhǎng)因子和炎性蛋白等的表達(dá) 。 鈣可激活蛋白酶 ， 破壞細(xì)胞骨架蛋白 ， 而骨架蛋白異常又可加重膜損傷； ATP不足抑制細(xì)胞合成新的磷脂蛋白； ④ 細(xì)胞內(nèi)堆積的代謝產(chǎn)物也可破壞已損傷的膜結(jié)構(gòu) 。 如果損傷性剌激持續(xù)存在 ， 細(xì)胞膜損傷加重 ， 膜完整性喪失 、 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 、跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 ， 進(jìn)而導(dǎo)致鈣超載 、 線(xiàn)粒體損傷和溶酶體破裂等 ， 甚至細(xì)胞死亡 。 細(xì)胞器對(duì)水的吸收增加可引起線(xiàn)粒體腫脹 、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張等變化 ， 進(jìn)一步影響其功能； ② 細(xì)胞水腫是對(duì)能量代謝異常的最初反應(yīng) ， 是一種可逆性損傷 。 ATP生成減少和不斷消耗 ， 使 AMP和 Pi含量增加； 糖酵解增加引起乳酸堆積；能量不足使離子轉(zhuǎn)運(yùn)失常；細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)積聚 ， 膜兩側(cè)滲透壓失衡和細(xì)胞自溶是生物能量代謝障礙最普遍的嚴(yán)重后果 。 一、細(xì)胞損傷的原因 47 二、細(xì)胞損傷的機(jī)制 一般來(lái)說(shuō) ， 應(yīng)激原的剌激決定細(xì)胞產(chǎn)生 適應(yīng)性反應(yīng) 還是 損傷性變化 ； 損傷較輕時(shí)，細(xì)胞具有足夠的儲(chǔ)備能力完成其正?；顒?dòng)而不表現(xiàn)出功能異常； 損傷較重時(shí)，細(xì)胞可減弱或喪失其功能，甚至出現(xiàn)水腫、脂肪變性等形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變； 應(yīng)激原的性質(zhì)和細(xì)胞種類(lèi)的不同，損傷引起的改變各異，但共同的改變是 細(xì)胞能量代謝和細(xì)胞膜功能障礙 。 一、細(xì)胞損傷的原因 46 （ 四 ） 生物性因素 如細(xì)菌 、 病毒 、 霉菌 、 寄生蟲(chóng)等以多種方式損傷細(xì)胞 ， 這取決于病原體的種類(lèi)和人體的防御功能； 如感染乙肝病毒后 ， 可造成肝細(xì)胞膜的嚴(yán)重受損 ， 使膜的穩(wěn)定性遭到破壞 ， 并引起細(xì)胞內(nèi)某些酶的釋放 ， 損傷細(xì)胞 。 可以攻擊肝臟大分子 ， 主要引起中央靜脈周?chē)渭?xì)胞壞死 ， 長(zhǎng)期反復(fù)給予后 ， 可導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維組織增生 ， 最后產(chǎn)生小結(jié)節(jié)性肝硬化 ， 少數(shù)也可出現(xiàn)大結(jié)節(jié)性肝硬化 。 一、細(xì)胞損傷的原因 45 （ 三 ） 化學(xué)性因素 包括化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)藥物 ， 它們既可以直接損傷細(xì)胞膜 ， 也可以被攝入細(xì)胞 ， 干擾細(xì)胞的代謝過(guò)程； 如四氯化碳 （ CCl4） 中毒是膜損傷的典型實(shí)例 。 溫度變化影響膜的結(jié)構(gòu)和功能 。 （ 二 ） 物理性因素 如機(jī)械力 、 溫度 、 電離輻射等均可引起細(xì)胞損傷 。 由于膜通透性的改變 ， 胞質(zhì)中的許多酶可彌散到血液中 ， 如心肌梗死時(shí) ， 血清磷酸肌酸激酶增加 。 當(dāng)缺氧嚴(yán)重到一定的程度 ， 會(huì)引起各種細(xì)胞相繼 損傷和死亡 ； 細(xì)胞具有自我修復(fù)和再生的能力 ， 可以防止損傷進(jìn)一步加重和細(xì)胞死亡 。 40 第二部分 細(xì)胞損傷與保護(hù) 細(xì)胞的狀態(tài) 正?；顒?dòng) 適應(yīng) （ adaptation） 損傷 （ injury） 死亡 （ death） 在復(fù)雜多變的環(huán)境中 ， 體內(nèi)外有多種因素可以影響細(xì)胞的 正?；顒?dòng) ； 細(xì)胞與環(huán)境之間不斷地交換信息 ， 隨時(shí)對(duì)環(huán)境的變化做出調(diào)整 ， 以維持正常功能的穩(wěn)定 ， 這一過(guò)程稱(chēng)為 適應(yīng) ； 損傷 意味著受到剌激的細(xì)胞在應(yīng)激環(huán)境中已不再能維持其正常的功能活動(dòng)，細(xì)胞本身由一個(gè)適應(yīng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)損傷性細(xì)胞。 其中 90%是脂質(zhì) ， 主要是磷脂； PS分布于肺的終末氣道表面 ，具有降低肺泡表面張力 ， 防止呼氣末肺萎陷 ， 維持小氣道通暢 、 降低氣道阻力作用； 急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)早期致病因素直接或間接損傷 Ⅱ 型肺泡上皮細(xì)胞 ， 干擾 PS合成和代謝 ， 導(dǎo)致 PS缺乏和滅活 ， PS總量減少； ARDS時(shí)肺泡 毛細(xì)血管膜通透性增加 ， 許多可溶性血漿蛋白進(jìn)入肺泡腔與 PS競(jìng)爭(zhēng)肺泡表面 、 阻礙磷脂膜的形成 。 38 八、特殊生物膜的障礙 1． 腎炎時(shí)基底膜的變化 ： 腎炎 時(shí)：基底膜膠原蛋白的不溶部分發(fā)生改變 ， 氨基葡萄糖及膽固醇含量增加 ， 半乳糖及氨基半乳糖減少； 糖尿病性腎?。?基底膜的羥脯氨酸增加 、 羥賴(lài)氨酸及二糖增加 ， 伴有胱氨酸及唾液酸的減少； 人類(lèi)膜性增殖性腎炎： 基底膜的脯氨酸 、 羥脯氨酸及甘氨酸增加； 當(dāng)基底膜有病變 ， 篩選效應(yīng)失常 ， 首先漏出的是白蛋白 ， 病變發(fā)展則大分子也可漏出； 2．刷狀緣膜異常： 刷狀緣由一種特殊的柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，它存在于小腸及腎近曲小管， 主要功能是吸收 ，當(dāng)其結(jié)構(gòu)及功能紊亂會(huì)造成吸收障礙；使二糖的消化吸收及單糖的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙； 如蔗糖酶 異麥芽糖酶缺陷癥病人刷狀緣膜這兩種酶活性都低。 肌細(xì)胞膜對(duì) K+通透性高 、 對(duì) Cl通透性低 。 病人骨骼肌中磷脂含量下降和膽固醇含量增加 ， 質(zhì) 膜流動(dòng)性比正常低 。 細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)異常可能是 Ca2+在細(xì)胞內(nèi)蓄積 ：患者肌漿網(wǎng)膜對(duì) Ca2+的攝取能力下降 、 速度減慢 。 35 七、肌肉疾病 1． 線(xiàn)粒體肌病 ： 是肌肉的特異病變 ， 特點(diǎn)是張力低下 、 體力活動(dòng)失去耐力和肌無(wú)力； 是直接原發(fā)于 DNA缺陷或經(jīng)其它因素介導(dǎo)的生化缺陷 ， 包括呼吸鏈缺陷 、 底物的轉(zhuǎn)運(yùn) 、 利用缺陷和能量貯存系統(tǒng)缺陷； 已證明 肌纖維膜上細(xì)胞色素氧化酶是存在的 ， 但處于無(wú)活性狀態(tài) 。且本身具有 ATP酶活性，它能利用 ATP水解釋放的能量，將大量結(jié)構(gòu)不相關(guān)的藥物跨膜移到胞外，使胞內(nèi)藥物濃度減少； 另外，泵糖蛋白還能特異地抑制半胱氨酸、天冬氨酸酶依賴(lài)的腫瘤細(xì)胞的凋亡。 泵糖蛋白 (pumpglycoprotein， PGP) ： PGP是將藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出的膜蛋白，由 1280個(gè)氨基酸殘基組成的肽鏈。 33 六、惡性腫瘤 6．癌瘤細(xì)胞表面糖蛋白的改變 無(wú)論體內(nèi)自發(fā)癌變或體外誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的惡性細(xì)胞，其表面糖鏈結(jié)構(gòu)均有顯著改變； 某些糖鏈唾液酸化程度較高，其生物學(xué)效應(yīng)： (1)減低腫瘤特異的免疫原性，因此，能降低機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫 瘤轉(zhuǎn)移能力增加； (2)遮蓋凝集素配體的識(shí)別位點(diǎn)，逃避宿主的天然免疫機(jī)制； (3)唾液酸基團(tuán)在生理 pH下解離成負(fù)離子，腫瘤細(xì)胞間同種電荷的排 斥力使其易從腫瘤塊上脫落； (4)某些腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移潛能與糖鏈的唾液酸化程度相符合。 因此 ， 細(xì)胞表面 Fn或其受體的缺乏可能與腫瘤細(xì)胞間粘附能力降低而易脫落有關(guān) 。 浸潤(rùn)性癌細(xì)胞表面 、 瘤塊周?chē)盎ぶ芯狈?Fn。 腫瘤細(xì)胞免疫原性的增強(qiáng) 可誘發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng) ， 使腫瘤轉(zhuǎn)移能力降低 。 30 六、惡性腫瘤 3． 膜流動(dòng)性的改變 ：腫瘤細(xì)胞膜流動(dòng)性有如下規(guī)律： 實(shí)體瘤細(xì)胞膜流動(dòng)性較正常細(xì)胞的流動(dòng)性低； 腹水瘤 、 白血病等細(xì)胞膜的流動(dòng)性較正常細(xì)胞的流動(dòng)性高 ？ 有人認(rèn)為腫瘤細(xì)胞膜保持了較多的不飽和脂肪酸水平 ， 因此膜流動(dòng)性加強(qiáng) 。 29 六、惡性腫瘤 2． 膜脂質(zhì)過(guò)氧化 ：脂質(zhì)過(guò)氧化物可與蛋白交叉連接 ， 并可影響細(xì)胞膜和有絲分裂； 活性氧主要影響促癌階段； 過(guò)量的活性氧引起脂質(zhì)過(guò)氧化 ， DNA氧化損傷 ， 最終影響癌基因表達(dá)； 許多促癌物可引起脂質(zhì)過(guò)氧化 ， 氧自由基損傷引起腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能改變； 過(guò)量的氧自由基在促發(fā)和維持腫瘤的生長(zhǎng)中可能起作用 。 細(xì)胞表面的粘著性降低 、 易于移動(dòng) ， 并出現(xiàn)癌細(xì)胞特異性抗原 。 28 六、惡性腫瘤 細(xì)胞癌變最顯著的特征是細(xì)胞表面結(jié)構(gòu) 、 理化性質(zhì)和功能發(fā)生改變 ，使膜流動(dòng)性異常 、 細(xì)胞連接和通信中斷 、 細(xì)胞識(shí)別和粘著能力降低 ，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控并發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移 。 LDL經(jīng)修飾后 ， 使 apoB— 100構(gòu)象及電荷性改變 ， 被巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體識(shí)別結(jié)合 ， 得以無(wú)限制地進(jìn)入并蓄積于巨噬細(xì)胞中成為泡沫細(xì)胞； 在內(nèi)皮受損處聚積而被 活化的血小板 增加巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇吞噬